血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain microvessel endothelia cells，BMECs）和血管周圍細(xì)胞形成的物理和功能屏障。BBB 對(duì)分子從血液到腦組織的運(yùn)輸具有高度的選擇性，對(duì)于維持大腦的正常功能穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但也為藥物進(jìn)入腦組織產(chǎn)生治療作用帶來(lái)了困難。因此，為了深入了解血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，了解化合物通過(guò)BBB 的滲透性，需要建立合適的BBB 體外模型。作為被廣泛使用的Transwell 方法和動(dòng)物模型兩種，其中Transwell 雖然在很大程度上可以解決目前BBB 體外研究的一些問(wèn)題，但是Transwell 無(wú)法模擬流體剪切力等人腦生理特點(diǎn)。動(dòng)物模型耗時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格高，且與人類存在種屬差異。微流控芯片的發(fā)展為人體器官的體外模擬提供了新的方式。微流控芯片可以構(gòu)建各種微結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)多種細(xì)胞的精確控制；采用注射泵控制微通道中流體的流動(dòng)可以模擬人體內(nèi)血流產(chǎn)生的剪切應(yīng)力，這種剪切力可以誘導(dǎo)BMECs 的分化并可及時(shí)清除細(xì)胞代謝產(chǎn)物，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供一種與人體高度近似的環(huán)境。本文基于微流控芯片的BBB 體外模型按常規(guī)的微管道結(jié)構(gòu)分為平面型和垂直型兩種，討論兩種體外模型的設(shè)計(jì)構(gòu)建及其在炎癥反應(yīng)、藥物篩選與遞送等領(lǐng)域的具體應(yīng)用。旨在為BBB 體外模型研究提供新的工具選擇和思路。

血腦屏障的構(gòu)成和功能

1. BBB 的構(gòu)成 BBB 介于血液與腦組織之間，由BMECs、基底膜、周細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成。BMECs 與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞之間相互作用形成一個(gè)動(dòng)態(tài)的功能單元，稱為神經(jīng)血管單元，BBB 的形成和功能依賴于神經(jīng)血管單元內(nèi)密切的細(xì)胞間相互作用。其中，BMECs 之間可以形成一種物理屏障阻礙物質(zhì)通過(guò)相鄰細(xì)胞之間的旁通道運(yùn)輸；星形膠質(zhì)細(xì)胞作為信號(hào)傳導(dǎo)的中介誘導(dǎo)BMECs 發(fā)揮屏障特性，并且為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，清除其代謝產(chǎn)物；還有相關(guān)研究證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的Ca2+信號(hào)可以參與血管直徑的調(diào)節(jié)；周細(xì)胞可以嵌入微血管基底膜內(nèi)并包裹內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)旁分泌的方式釋放信號(hào)分子，這些信號(hào)分子作用于BMECs 參與調(diào)控血管的形成。血管壁的組織發(fā)生，包括BMECs 與周細(xì)胞的聯(lián)系，需要星形膠質(zhì)細(xì)胞的參與。

2 BBB 的功能 BBB 嚴(yán)格調(diào)控分子和離子在血液與腦組織之間的運(yùn)輸，在大腦基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)、腦組織代謝廢物外排及避免血液中有害物質(zhì)對(duì)腦組織造成損傷等方面起到重要作用。BBB 的結(jié)構(gòu)改變與中風(fēng)、腦瘤等疾病密切相關(guān)，BBB 功能障礙也可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。BBB 對(duì)物質(zhì)的選擇性阻礙作用在維持腦組織的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、限制有毒有害分子的轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)也阻礙了某些藥物透過(guò)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）藥物的生物利用度降低。為了深入了解BBB 的結(jié)構(gòu)和功能特性，了解不同藥物和化合物通過(guò)血腦屏障的滲透性需要建立合適的體外模型。

常用BBB 體外模型的評(píng)價(jià)方法

1 跨內(nèi)皮電阻 跨內(nèi)皮電阻（trans-epithelial electrical resistance，TEER）是一種測(cè)量體外培養(yǎng)模型中內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞電阻的定量技術(shù)。通過(guò)測(cè)量TEER 值評(píng)價(jià)緊密連接的嚴(yán)整性，評(píng)估BBB 體外模型的屏障作用。體外模型的TEER 值應(yīng)盡可能接近體內(nèi)TEER 值，通常在1800～2000 ω·cm2范圍內(nèi)，150～200 ω·cm2被認(rèn)為是功能模型中可接受的最低TEER 值。

2 滲透性實(shí)驗(yàn) BBB 的主要功能是對(duì)物質(zhì)的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)測(cè)量其體外模型的滲透性（檢測(cè)不同分子量的帶電示蹤劑在模型中的通透量）以評(píng)定模型的實(shí)用價(jià)值，高質(zhì)量的模型應(yīng)具有與體內(nèi)相似的滲透性特征。評(píng)估滲透性時(shí)，選擇合適的分子很重要，常用示蹤劑有：異硫氰酸熒光素葡聚糖、埃文斯藍(lán)、熒光素鈉以及辣根過(guò)氧化物酶（Horseradish Peroxidase）等。

基于微流控芯片的血腦屏障體外模型

微流控芯片是一種結(jié)合化學(xué)、物理、生物工程等多學(xué)科于一體的高效工具，具有低試劑消耗、高通量、易于集成的特點(diǎn)，目前可以實(shí)現(xiàn)多種人體器官體外模擬，例如肝芯片，腸芯片及組合芯片等。器官芯片使實(shí)驗(yàn)人員能夠以可控的方式改變局部細(xì)胞、分子、化學(xué)、生物和物理參數(shù)，精準(zhǔn)模擬人體內(nèi)微環(huán)境并加以分析。由于微流體芯片在微尺度上提供了對(duì)細(xì)胞和流體的精確控制，并且使得多功能集成成為可能，已經(jīng)被用于在各種實(shí)驗(yàn)中模擬BBB微環(huán)境。

1 基于微流控芯片的BBB 體外模型的構(gòu)建多數(shù)微流控芯片的制作以刻蝕技術(shù)為基礎(chǔ)，在單晶硅、玻璃等基底材料上刻蝕出不同的通道圖案制備陽(yáng)膜，再利用模塑法結(jié)合高分子聚合材料制做而成。應(yīng)用于微流控芯片制作的高分子聚合材料中因聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）具有光學(xué)透明，無(wú)毒，不易燃，具有較好的透氣性等優(yōu)良性能而被廣泛應(yīng)用。按設(shè)計(jì)的微管道結(jié)構(gòu)不同將基于微流控芯片的BBB 體外模型分為兩種:垂直型和平行型。

2 垂直型BBB 體外模型 垂直型微流控BBB 模型通常由兩個(gè)垂直放置的微流體結(jié)構(gòu)組成，兩個(gè)微流體結(jié)構(gòu)由生物膜分隔，分別形成血管腔室和腦組織腔室。這種設(shè)計(jì)允許交叉通道通過(guò)多孔膜連接，多孔膜起到物理屏障作用，將兩個(gè)腔室的細(xì)胞類型分開，同時(shí)仍然允許細(xì)胞間物質(zhì)信號(hào)交流，并且在結(jié)構(gòu)上更加接近在體情況。通過(guò)微通道控制細(xì)胞生存環(huán)境，模擬體內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸形式，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與外界的物質(zhì)交換滿足細(xì)胞存活和分化所需要的生理?xiàng)l件，如細(xì)胞與流體的體積比、流體流動(dòng)所產(chǎn)生的剪切應(yīng)力等。

蔣麗莉等設(shè)計(jì)了一種微流控芯片。該芯片設(shè)計(jì)為垂直雙層結(jié)構(gòu)，中間用多孔聚碳酸酯膜分隔，上層培養(yǎng)BMECs，下層培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分別由兩套流路系統(tǒng)進(jìn)行控制，以實(shí)現(xiàn)模擬在體情況的血腦屏障模型構(gòu)建。研究人員通過(guò)透射電鏡觀測(cè)到上下兩層細(xì)胞均附著于透明的聚碳酸酯膜上，且上層（BMECs 側(cè)）可見(jiàn)緊密連接蛋白。檢測(cè)TEER 值和熒光素鈉滲透實(shí)驗(yàn)表明該芯片能很好的模擬BBB 結(jié)構(gòu)。Jeong S 等將兩片分別具有4 個(gè)微通道的PDMS 芯片的通道面對(duì)合，中間夾以多孔聚碳酸酯膜，在其兩側(cè)培養(yǎng)BMECs 和星形膠質(zhì)細(xì)胞分別模擬血管和腦組織，在單個(gè)芯片上的形成16 個(gè)BBB 單元，允許在一個(gè)芯片上同時(shí)進(jìn)行多達(dá)16 種不同的分析。通過(guò)測(cè)量TEER 值、右旋糖酐滲透性實(shí)驗(yàn)以及免疫染色分析來(lái)評(píng)價(jià)屏障功能。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該模型形成了緊密的連接屏障，物質(zhì)通透性也顯著降低，屏障性能良好。

同樣采用通道垂直排列的設(shè)計(jì)，Brown JA 等構(gòu)建了一個(gè)更完善的BBB 體外模型。他們?cè)谏蠈油ǖ琅囵B(yǎng)BMECs，在下層通道同時(shí)培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞模擬腦組織，采用可翻轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)滿足在管腔中每個(gè)面都培養(yǎng)細(xì)胞的需要，以支持人腦神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和BMECs在立體空間的生長(zhǎng)和發(fā)育。兩個(gè)腔室分別具有入口和出口以滿足流體灌注，模擬了人腦神經(jīng)元生長(zhǎng)所需的結(jié)構(gòu)，提供了更加近似人腦的體外環(huán)境。雙重灌注特性允許對(duì)血腦屏障的任一側(cè)進(jìn)行操作，以及將藥物和營(yíng)養(yǎng)物分別輸送到血管或大腦腔室，有利于評(píng)估不同化合物的滲透性及其對(duì)血腦屏障本身的影響。

垂直型BBB 體外模型提供了人類腦組織相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)所需的結(jié)構(gòu)并且為BBB 長(zhǎng)期穩(wěn)定分化所需的細(xì)胞間物質(zhì)交流提供了環(huán)境，因此可以滿足在BBB 的背景下進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)研究，為血腦屏障功能的建模和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性和滲透性的測(cè)試提供了一個(gè)新的平臺(tái)。但此類模型依舊存在一定的局限性，聚碳酸酯膜是此類模型中使用最廣泛的膜，由于它是光學(xué)半透明的，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不具備通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察細(xì)胞的能力。并且這些人工膜的厚度與人體內(nèi)基底膜的厚度相比相對(duì)較高，限制了細(xì)胞間相互的作用，使得不同類型的細(xì)胞難以建立直接接觸。

3. 平行型BBB 體外模型 平行型BBB 體外模型通常利用微柱或微通道陣列分隔兩個(gè)平行排列的微通道，這些微結(jié)構(gòu)之間的間隙很小，足以阻隔兩側(cè)的細(xì)胞，從而允許構(gòu)成血管和腦組織的細(xì)胞分別在每一側(cè)培養(yǎng)。微柱或微通道陣列取代了垂直型BBB 模型中多孔膜的使用，使兩側(cè)微通道中的細(xì)胞之間可以直接進(jìn)行物理和生化交流。光學(xué)透明的PDMS 的使用，允許動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和使用顯微鏡方法直接觀察BBB 的變化成為可能。

Deosarkar SP 等構(gòu)建的BBB 體外模型具有平行排列的內(nèi)外兩層結(jié)構(gòu)，外層培養(yǎng)鼠BMECs 模擬血管，內(nèi)層培養(yǎng)鼠星型膠質(zhì)細(xì)胞模擬腦室，中間由一排并列微柱之間形成的3 μm 的間隙相通。血管通道的尺寸為200 μm×100 μm×2762 μm（寬×高×長(zhǎng)度），其3D 幾何形狀和尺寸與體內(nèi)微血管的大小和形態(tài)非常接近，為模擬體內(nèi)流體剪切力創(chuàng)造了條件。ZO-1 的表達(dá)增加、和TEER 值增加以及熒光40 kDa 葡聚糖的滲透性降低證明該芯片可以形成具有功能性的BBB。該團(tuán)隊(duì)還通過(guò)血管室和腦室之間的3 μm 多孔界面觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞突起和/或末端，表明該設(shè)計(jì)允許在血管通道中培養(yǎng)的鼠BMECs和在腦室中培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞之間進(jìn)行物理和生化交流，這對(duì)于形成更緊密的BBB 至關(guān)重要。Nguyen PQH 等利用PDMS 與塑料聚碳酸酯（plastic polycarbonate，PC）制備了混合彈性體-塑膠微裝置模擬BBB，芯片設(shè)計(jì)了3 個(gè)通道，中間通道的寬度和高度分別為500 μm 和100 μm，橫向通道的寬度和高度分別為800 μm 和100 μm。通道之間由排列的微柱分隔，每根柱子寬200 μm，高100 μm。于中間通道培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，橫向通道之一灌注星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基，為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，另一個(gè)側(cè)通道接種人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical venous endothelocytes，HUVECs）。緊密連接標(biāo)記物ZO-1 的表達(dá)結(jié)果表明緊密連接形成，羅丹明phalloidin 染料實(shí)驗(yàn)證實(shí)肌動(dòng)蛋白絲的形成，使用熒光示蹤劑FITC-dextran 測(cè)試表明BBB 具有低滲透性，TEER測(cè)量值顯示該模型具有良好的跨內(nèi)皮電阻。

BBB 構(gòu)成復(fù)雜，不同的細(xì)胞成分之間相互作用、相互影響共同維持和調(diào)控其結(jié)構(gòu)和功能的完整性。微流控芯片可以構(gòu)建各種微結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)多種細(xì)胞的精確控制；采用注射泵控制微通道中流體的流動(dòng)可以模擬人體內(nèi)血流產(chǎn)生的剪切應(yīng)力，這種剪切力可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化，對(duì)于物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要；微流控芯片的物質(zhì)傳輸能力可以及時(shí)清除細(xì)胞代謝產(chǎn)物，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供一種與人體高度近似的環(huán)境。垂直和平行型微流控BBB 體外模型在具有微流控芯片共有優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上又各具特點(diǎn)。與垂直型相比平行型在實(shí)時(shí)可視化動(dòng)態(tài)過(guò)程監(jiān)測(cè)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

4 基于微流控芯片的BBB 體外模型的應(yīng)用許多傳統(tǒng)模型難以支持BBB 形成中涉及的所有細(xì)胞類型、缺乏成熟緊密連接形成所需的流體剪切力，多種細(xì)胞所需營(yíng)養(yǎng)物或其它物質(zhì)通過(guò)擴(kuò)散的方式進(jìn)行補(bǔ)給，無(wú)法及時(shí)排除細(xì)胞代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境與在體情況差異較大?；谖⒘骺匦酒腂BB 體外模型由于其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)可以克服以上問(wèn)題，為模擬生理或病理?xiàng)l件下整個(gè)器官和器官系統(tǒng)的活動(dòng)和反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)，為研究各種因素對(duì)BBB 的影響、腫瘤遷移機(jī)理、評(píng)估不同化合物的滲透性等研究提供有力平臺(tái)。以下將結(jié)合垂直和平行型微流體BBB體外模型不同的優(yōu)勢(shì)介紹基于微流控芯片的BBB體外模型的具體應(yīng)用。

炎癥反應(yīng)研究 有研究表明炎癥反應(yīng)可以改變BBB 的結(jié)構(gòu)、增加其通透性，并且這種改變會(huì)隨時(shí)間而進(jìn)展。炎癥反應(yīng)對(duì)BBB 結(jié)構(gòu)的改變可能依賴于細(xì)胞因子的作用。相關(guān)研究證實(shí)脂多糖可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子的激活和細(xì)胞損傷。Brown JA 等采用了一種垂直型雙腔微流控BBB 體外模型，研究BBB如何對(duì)兩種不同但重疊的神經(jīng)炎癥驅(qū)動(dòng)因子——脂多糖和一種由白介素-1β、腫瘤壞死因子α 和單核細(xì)胞趨化蛋白1，2 組成的細(xì)胞因子混合物做出反應(yīng)。垂直型微流控BBB 模型提供了一種更加接近在體情況的結(jié)構(gòu)，允許溫和的介質(zhì)交換并且可以維持適宜的流體剪切應(yīng)力，雙重灌注系統(tǒng)允許對(duì)血腦屏障的任一側(cè)進(jìn)行操作。他們將脂多糖和細(xì)胞因子持續(xù)灌注于BBB 模型的血管側(cè)，并收集暴露前和暴露過(guò)程中的流出物樣本，通過(guò)代謝物分析來(lái)確定炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵途徑。結(jié)果表明，脂多糖對(duì)血腦屏障的通透性、細(xì)胞因子激活和代謝活性有時(shí)間依賴性的影響，他們發(fā)現(xiàn)炎癥刺激增加了BBB 的滲透性，減少了緊密連接的數(shù)量，并改變了代謝組學(xué)特征。

5 腫瘤遷移與治療 腦腫瘤是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同類型的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤且預(yù)后極差，通?；颊呱媛蕵O低。為了形成腦轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞必須穿過(guò)BBB 進(jìn)入大腦，其作用機(jī)制復(fù)雜。有研究表明，BBB 中的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。

Xu H 等利用基于微流控芯片的BBB 體外模型檢測(cè)人肺、乳腺和黑色素瘤細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移及其對(duì)化療的反應(yīng)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種由16 個(gè)獨(dú)立的功能單元組成平行微流控BBB 模型，每個(gè)BBB 單元由一個(gè)血管通道（血管室）和一個(gè)用于注入細(xì)胞外基質(zhì)膠原或星形膠質(zhì)細(xì)胞（腦室）的通道組成。模型的平行分隔通道設(shè)計(jì)使得操縱血管流動(dòng)和將細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物獨(dú)立地輸送到血管室或腦室成為可能，并且方便直接用熒光電鏡進(jìn)行觀察，允許以高分辨率和高通量的方式進(jìn)行研究。通過(guò)免疫熒光分析證實(shí)了動(dòng)態(tài)血流或星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的存在可以顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白（ZO-1，克勞丁-5）和粘附蛋白（VE-鈣粘蛋白）的表達(dá)。另外他們通過(guò)在血管室分別注入腫瘤細(xì)胞BEL-7402、A549、MDA-MB-231、M624 等，模擬惡性腫瘤細(xì)胞外滲的過(guò)程。通過(guò)免疫熒光染色觀察證實(shí)肺癌、乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞有能力跨越血腦屏障。Xu H 等等還利用上述模型測(cè)試了八種臨床相關(guān)化療藥物穿過(guò)血腦屏障的能力及其對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。結(jié)果表明，當(dāng)BBB 存在時(shí)，只有替莫唑胺（TMZ）能顯著誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。

6藥物篩選、遞送 基于微流控芯片的BBB 體外模型可以高度還原人體內(nèi)微環(huán)境并且具有易于組裝、方便觀察的特點(diǎn)，可以使涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物相關(guān)研究更加高效。

腫瘤學(xué)中的精確醫(yī)學(xué)需要針對(duì)個(gè)別癌癥患者定制治療策略，Wong AH 等利用平行型的微流控BBB 體外模型篩選針對(duì)癌細(xì)胞系和從人類原發(fā)性腫瘤分離的細(xì)胞的藥物。分隔通道配置使得操縱血管流動(dòng)和將細(xì)胞及營(yíng)養(yǎng)物獨(dú)立地輸送到血管或腦隔間成為可能，功能單元的并行設(shè)計(jì)有助于高通量的血腦屏障分析并且允許動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和使用顯微鏡方法直接觀察BBB 變化。他們利用微流控芯片將單細(xì)胞分散在液滴中，并在藥物治療后24 h 內(nèi)成像，通過(guò)乙錠同二聚體染色評(píng)估細(xì)胞活力。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為癌癥患者后續(xù)精準(zhǔn)給藥提供參考。

目前，納米制劑給藥系統(tǒng)因其獨(dú)特的生物相容性和穩(wěn)定性而得到廣泛應(yīng)用，BBB 結(jié)合納米技術(shù)有望對(duì)腫瘤藥物產(chǎn)生革命性的影響。將治療藥物封裝在納米粒子（Nanoparticles，NPs）中，利用其可以穿透血腦屏障的特性為治療藥物提供保護(hù)并將它們送到指定部位。Falanga AP 等使用平行微流體BBB 模型評(píng)估了一種新的用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的納米藥物輸送載體，發(fā)現(xiàn)納米粒子與膜營(yíng)養(yǎng)肽GH625 結(jié)合時(shí)更容易通過(guò)BBB。

7其他 除以上應(yīng)用外，基于微流控芯片的BBB體外模型還可以用于其它方面的研究。Wang Y 等開發(fā)了一種微流體芯片來(lái)獲得人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（hiPS）衍生的腦器官樣細(xì)胞，以研究妊娠早期的神經(jīng)發(fā)育障礙。Li Y 等構(gòu)建了三維人體功能性BBB 檢測(cè)INPM（indoor nanoscale particulatematter，INPM）對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的潛在影響。Brown JA 等使用由人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)而成的簡(jiǎn)化微流控神經(jīng)血管單元（NVU）模型研究阿片類藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制。

總結(jié)與展望

隨著對(duì)BBB 的研究不斷深入，BBB 體外模型的構(gòu)建的工具也在不斷發(fā)展。微流控芯片結(jié)合化學(xué)、機(jī)械、生物等多學(xué)科為一體，可以模擬體內(nèi)關(guān)鍵特征，包括流體剪切應(yīng)力、細(xì)胞表型和緊密連接等，同時(shí)具有低試劑消耗、高通量、易于集成、設(shè)計(jì)靈活的特點(diǎn)。但目前的芯片器官模型往往過(guò)于復(fù)雜，需要高度專業(yè)化的設(shè)備。制作微流控芯片的材料在一定程度上限制了這種技術(shù)的發(fā)展，聚酯等化學(xué)吸收性差，PDMS 盡管應(yīng)用廣泛，化合物的吸附卻使得它不適合與藥物相關(guān)的研究；用作支持細(xì)胞培養(yǎng)和屏障構(gòu)建的基膜膠原蛋白和基質(zhì)凝膠價(jià)格高昂。新材料的開發(fā)，更優(yōu)化的芯片設(shè)計(jì)將大力推動(dòng)微流控芯片在體外血腦屏障模擬方向的發(fā)展?？傮w來(lái)說(shuō)，微流控技術(shù)在體外模擬BBB 具有廣闊前景。

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