微針因具有使用便捷、無痛等優(yōu)點(diǎn)，在取樣檢測(cè)、透皮給藥等生物醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域得到了日益廣泛的應(yīng)用。微流控芯片可對(duì)微量流體進(jìn)行操控，具有試劑損耗少、檢測(cè)速度快、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，在生化分析、環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域備受關(guān)注。早期，微流控芯片與微針的發(fā)展相對(duì)獨(dú)立；隨著微流控與微針在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和3D打印等先進(jìn)微加工方法的出現(xiàn)，近年來微針與微流控芯片呈現(xiàn)出越來越多的結(jié)合應(yīng)用的趨勢(shì)，已初步應(yīng)用于皮下取樣、藥物遞送等方面。

近期，北京化工大學(xué)研究人員在《分析化學(xué)評(píng)述與進(jìn)展》期刊上發(fā)表論文，針對(duì)近年來微針與微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用進(jìn)行了綜述，歸納總結(jié)了微流控芯片與微針結(jié)合應(yīng)用的方法體系，對(duì)二者結(jié)合應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了討論，并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

微針和微流控芯片的一體化制備

在結(jié)構(gòu)和功能方面，微針和微流控芯片具有相似性，因而二者具有明顯的進(jìn)行一體化制備的潛力。在硬件方面，微針和微流控芯片一體化制備有利于將二者優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來，在醫(yī)療、生化分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、無痛的藥物遞送，以及生物樣本采集診斷等。表1歸納了目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的具有代表性的一體化制備方法。

微流控芯片的主要特點(diǎn)是利用微通道等結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對(duì)微量流體的控制，使流體按照設(shè)計(jì)的路徑流動(dòng)，如在微針結(jié)構(gòu)的制備成型過程中，同時(shí)將微流控芯片中常見的微通道結(jié)構(gòu)嵌入到微針結(jié)構(gòu)內(nèi)，將微針采集的流體直接引入到微流控芯片內(nèi)進(jìn)行分析檢測(cè)，顯著提高了檢測(cè)效率和準(zhǔn)確度。與之相反，也可將微流控芯片中的載藥流體定向輸運(yùn)到與之相連的微針表面，實(shí)現(xiàn)藥物的遞送。如圖1所示，研究人員制備了帶有微流道結(jié)構(gòu)的微針，這些微流道協(xié)助將藥物運(yùn)輸?shù)结樇?，?shí)現(xiàn)給藥的目的。

圖1 表面帶有微結(jié)構(gòu)的微針：（A）單個(gè)微針從20°傾斜角度觀察；（B）單個(gè)微針俯視圖；（C）微針陣列從20°傾斜角度觀察；（D）微針陣列俯視圖。

除了在微針表面挖槽添加控制流體運(yùn)動(dòng)方向的微通道（開放流道）外，在微針針頭內(nèi)部也可制備微通道（閉合流道），對(duì)流體進(jìn)行主動(dòng)操控，從而實(shí)現(xiàn)液體或藥物的精準(zhǔn)遞送。如圖2所示，研究人員利用了雙光子激光系統(tǒng)，將微針系統(tǒng)和微流道相結(jié)合，制備了一種針頭內(nèi)部含有微通道的微針陣列。通過該技術(shù)制備多用途的藥物注射和流體采樣系統(tǒng)，具有加工過程簡(jiǎn)單、藥物輸送效率高、采樣速度快等優(yōu)勢(shì)。

微針結(jié)構(gòu)參與的微流控器件

在部分微流控芯片中，僅靠微通道自身的物理結(jié)構(gòu)和表面親疏水特性不容易精準(zhǔn)控制液滴的生成以及芯片內(nèi)液滴的運(yùn)動(dòng)過程。因此，研究者嘗試將微針整合在微流控芯片中，以中空微針內(nèi)的液體作為分散相，利用連續(xù)相對(duì)分散相流體的持續(xù)剪切作用產(chǎn)生微液滴，從而實(shí)現(xiàn)液滴的精準(zhǔn)可控制備，以備后續(xù)的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。如圖3A所示，研究人員對(duì)傳統(tǒng)的微流控芯片的幾何結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修改，在流動(dòng)的聚焦節(jié)點(diǎn)處插入一根微針，對(duì)分散相流體實(shí)現(xiàn)了三維流動(dòng)聚焦的拉伸和斷裂，結(jié)果表明，此結(jié)構(gòu)布置可在5~5μm范圍內(nèi)靈活調(diào)控液滴直徑，并且實(shí)現(xiàn)了高通量穩(wěn)定的液滴生成。

在一些醫(yī)療和食品安全篩查檢測(cè)過程中，目前最先進(jìn)的阻抗流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)方法是在微流體通道中嵌入電極，測(cè)量傳感區(qū)域細(xì)胞存在的電阻抗。然而，這種方法使用的電極昂貴且制造過程復(fù)雜，重復(fù)使用制備的電極還需要密集和繁瑣的清潔過程。為了簡(jiǎn)化檢測(cè)過程，研究者采用在微流控芯片中嵌入微針結(jié)構(gòu)的方法，將兩個(gè)微針放置在微通道內(nèi)，用于細(xì)胞檢測(cè)和電測(cè)量。如圖3B所示，在PDMS基材的微流控芯片內(nèi)，添加以鎢制的微針作為電極，使用后從微通道中移除也較為簡(jiǎn)便，還可通過超聲清洗等簡(jiǎn)單的清洗后重復(fù)使用。該裝置在細(xì)胞檢測(cè)傳感器的核心功能不受影響的基礎(chǔ)上，還具有成本低廉、制作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。

圖3 內(nèi)置微針的微流控芯片：（A）內(nèi)置微針在微流控芯片中參與液滴生成；（B）使用微針做電極的微流控芯片三維示意圖及感應(yīng)區(qū)俯視圖。

微針與微流控芯片在多領(lǐng)域的結(jié)合應(yīng)用

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中使用的皮下注射針，在注射或提取過程中會(huì)產(chǎn)生不可避免的疼痛，因此人們對(duì)于無痛注射的需求逐漸增高，微針因具有微創(chuàng)無痛的特點(diǎn)而得以快速發(fā)展。在現(xiàn)有的檢測(cè)分析方法中，結(jié)合微流控芯片的檢測(cè)技術(shù)更為精準(zhǔn)便捷，復(fù)雜樣品的分析和處理過程可在一塊芯片上實(shí)現(xiàn)。因此，將微針和微流控芯片相結(jié)合，有助于實(shí)現(xiàn)一體化的樣品采樣與分析，具有效率高、成本低的特點(diǎn)。目前，兩者已經(jīng)結(jié)合應(yīng)用在皮下取樣、藥物輸運(yùn)、細(xì)胞分析等方面。一些常見的應(yīng)用如表2所示。

血液和間質(zhì)液采樣較多利用微針提取樣本，有研究人員提出了一種集成了微流控芯片的指紋微針陣列，并用于提取體液樣本。該裝置由手指壓力驅(qū)動(dòng)，使用戶可簡(jiǎn)單、快速、有效地收集自己的體液，而無需醫(yī)務(wù)人員的幫助。如圖4所示，手指按壓電源供電，并利用手指壓力引導(dǎo)流體從微針陣列到達(dá)儲(chǔ)層出口，與微流控芯片通道相連，完成取樣。該設(shè)計(jì)可用于微創(chuàng)個(gè)性化醫(yī)療設(shè)備，結(jié)合了微流控芯片的微針陣列整體使用聚合物等低成本材料制造，相比傳統(tǒng)醫(yī)療設(shè)備成本低廉且可實(shí)現(xiàn)用完即棄。

圖4 手指驅(qū)動(dòng)的集成體液采集芯片

綜上所述，隨著微加工成型技術(shù)的發(fā)展以及近年來各種新材料的廣泛使用，微針與微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用不斷創(chuàng)新，由于結(jié)合了微針和微流控系統(tǒng)的雙重優(yōu)勢(shì)，在皮下取樣分析、藥物遞送、細(xì)胞檢測(cè)等領(lǐng)域得到了初步應(yīng)用，不僅采樣或給藥過程無痛苦，微針和微流控結(jié)合芯片還可作為可穿戴式微傳感器實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；此外，微針與微流控芯片的結(jié)合還降低了檢測(cè)成本，使得檢測(cè)過程更便捷、快速和準(zhǔn)確。目前，微針和微流控芯片的結(jié)合應(yīng)用還處于初級(jí)階段，未來還可從微針芯片材料的功能化、微針和微流控芯片的一體批量化成型技術(shù)、更精準(zhǔn)可控的微針/微流控結(jié)合藥物給藥或體液采集技術(shù)、可植入式微流控微針一體化芯片等方向開展深入研究，并在生命體征檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志物、生物大分子檢測(cè)等領(lǐng)域加以應(yīng)用。

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