3 重氮化反應(yīng)與重氮偶合反應(yīng)

偶氮化合物已被用于許多領(lǐng)域，如材料、繪畫、生物制藥研究、化妝品和油墨工業(yè)等。目前合成偶氮化合物的主要工藝是重氮化-重氮偶合串聯(lián)反應(yīng)。重氮化反應(yīng)是指芳香族伯胺與亞硝酸作用生成重氮鹽。重氮化反應(yīng)應(yīng)用廣泛的原因是重氮化反應(yīng)合成的重氮鹽中間體反應(yīng)活性較高，可以在不同的反應(yīng)條件下繼續(xù)合成其他化合物。例如，重氮鹽中間體可以進(jìn)行水解生成酚類化合物，可以被親核試劑攻擊合成偶氮化合物，也可以與鹵素原子發(fā)生取代生成芳香族氯化物、芳香族氟化物、芳香族碘化物等。而重氮鹽生成偶氮化合物的重氮偶合反應(yīng)，則是指重氮鹽進(jìn)一步與芳胺、酚類發(fā)生氮氮間的偶聯(lián)產(chǎn)生氮氮雙鍵。目前，重氮化/重氮偶合反應(yīng)的反應(yīng)器還是以反應(yīng)釜為主。重氮鹽中間體因其活潑性而用途廣泛，但同樣由于其活潑性，重氮鹽具有熱不穩(wěn)定和沖擊敏感的特點(diǎn)，當(dāng)溫度升高時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致重氮化/偶合反應(yīng)失控出現(xiàn)爆炸等危險(xiǎn)情況。因此，出于安全考慮，無(wú)論是生成重氮鹽的重氮化反應(yīng)還是以重氮鹽為反應(yīng)物的重氮偶合反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程的穩(wěn)定可控都相當(dāng)重要。

強(qiáng)換熱能力和高穩(wěn)定性的微反應(yīng)平臺(tái)為解決上述安全問(wèn)題和開發(fā)重氮化/重氮偶合反應(yīng)新工藝提供了契機(jī)。在重氮化/重氮偶合反應(yīng)中引入微反應(yīng)器作為反應(yīng)設(shè)備，既可以降低由于傳熱性能不足導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)，又能通過(guò)強(qiáng)化混合效果帶來(lái)更好的產(chǎn)品性能。目前，已經(jīng)有研究者針對(duì)微反應(yīng)器內(nèi)的多類重氮化/重氮偶合反應(yīng)進(jìn)行了研究。

顏料紅146是一種典型的水性偶氮顏料，被廣泛用于印刷色漿、水性涂料和油墨顏料。Wang等以3-氨基-苯胺（KD）和 N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-3-羥基-2-萘酰胺（AS-LC）為原料通過(guò)重氮偶合反應(yīng)高效合成了該種偶氮顏料，反應(yīng)方程式與設(shè)備的示意圖見圖5。結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果與CFD模擬，研究者認(rèn)為微反應(yīng)器中的兩相混合效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于釜式反應(yīng)器是提升產(chǎn)品均勻性和轉(zhuǎn)化率高的主要原因。通過(guò)調(diào)控溫度和反應(yīng)液濃度，在反應(yīng)溫度為25℃，停留時(shí)間為40 s時(shí)，KD可達(dá)到99.50%以上的轉(zhuǎn)化率，且產(chǎn)品純度超過(guò)98%。在各類偶氮顏料中，黃色偶氮顏料常常用在印刷過(guò)程的最后一個(gè)步驟，需要高透明度和純度。Wang等借助微反應(yīng)器對(duì)常用顏料黃14生產(chǎn)過(guò)程中的重氮化/重氮偶合過(guò)程進(jìn)行了系統(tǒng)研究和條件優(yōu)化，制備得到的產(chǎn)品純度可以達(dá)到90%且顆粒分布均勻，反應(yīng)的過(guò)程如圖6所示。除了用于合成偶氮染顏料，微反應(yīng)器對(duì)于其他各類的重氮化/偶合反應(yīng)過(guò)程也有顯著的優(yōu)化效果。Jiang等使用串聯(lián)的微反應(yīng)器平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了4-硝基苯胺（PNA）重氮化—結(jié)晶—偶合三步連續(xù)過(guò)程生成4-硝基聯(lián)苯(4-NBP)，在最優(yōu)條件下總產(chǎn)品收率可達(dá)80%，反應(yīng)流程如圖7所示。上述研究表明，對(duì)于均相或非均相的各類重氮化/重氮偶合反應(yīng)過(guò)程，微反應(yīng)器技術(shù)都能大大提升反應(yīng)過(guò)程的安全性和穩(wěn)定性，在提高偶氮產(chǎn)品關(guān)鍵性能的同時(shí)縮短反應(yīng)所需時(shí)間，相比于傳統(tǒng)的釜式工藝有明顯的優(yōu)勢(shì)。

圖5 (a)合成顏料紅146的偶合反應(yīng); (b) 合成顏料紅146的微反應(yīng)系統(tǒng)示意圖

圖6 顏料黃14合成的重氮化和偶合反應(yīng)

圖7 4-硝基苯胺重氮化/重氮偶合流程圖

在重氮化反應(yīng)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面，Wang等利用微反應(yīng)器為平臺(tái)，研究了重要偶氮顏料前體紅色基KD的重氮化反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，并給出了流-固耦合的傳質(zhì)-反應(yīng)模型，實(shí)驗(yàn)所采用的設(shè)備如圖8所示。利用微反應(yīng)器內(nèi)停留時(shí)間和反應(yīng)溫度準(zhǔn)確可調(diào)的特性，可通過(guò)標(biāo)定不同溫度和停留時(shí)間下產(chǎn)生的偶氮顏料的量來(lái)計(jì)算重氮鹽中間體的含量。研究者指出由于微通道內(nèi)混合過(guò)程迅速，反應(yīng)過(guò)程受混合的影響較小，因此可利用微反應(yīng)器搭建可靠的本征動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)量平臺(tái)。該研究結(jié)果證明微反應(yīng)器優(yōu)異的傳遞特性不但在工藝條件優(yōu)化方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在基礎(chǔ)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確獲取方面也有重要的作用。

圖8 紅色基KD合成裝置示意圖

4 烷基化反應(yīng)

烷基化反應(yīng)是在酸性催化劑存在下用烷基化劑合成烷基芳香烴的反應(yīng)，由于其反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，原料易得，成為了最常見的合成烷基芳香烴的方法。烷基化試劑種類繁多，如烯烴、醇和鹵代烷，但由于選擇性和反應(yīng)效率的要求， α-烯烴的使用最為廣泛。硫酸是經(jīng)典的工業(yè)化酸性催化劑，已經(jīng)有研究者針對(duì)硫酸催化體系在微反應(yīng)器中的動(dòng)力學(xué)規(guī)律開展研究。而在近年來(lái)，由于催化效率高和反應(yīng)時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)，酸性離子液體作為烷基化反應(yīng)的催化劑受到關(guān)注。相比于傳統(tǒng)的硫酸催化劑，離子液體在催化效率方面具有優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際工藝過(guò)程中還存在如下的問(wèn)題。第一，相比于經(jīng)典的酸催化劑，離子液體催化的反應(yīng)體系基礎(chǔ)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)不足。反應(yīng)工藝流程和反應(yīng)器的設(shè)計(jì)都需要大量的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)作為支撐，因此需要構(gòu)建準(zhǔn)確快速獲得動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的測(cè)量平臺(tái)。第二，離子液體催化的反應(yīng)體系本征動(dòng)力學(xué)快，傳熱和混合效率是控制反應(yīng)速率的重要因素。由于反應(yīng)速度過(guò)快，過(guò)程中釋放的反應(yīng)熱一旦積累可能導(dǎo)致危險(xiǎn)。目前，釜式反應(yīng)器的傳熱性能較難滿足以離子液體作為催化劑的反應(yīng)過(guò)程，不能充分發(fā)揮離子液體的優(yōu)異催化性能。

微反應(yīng)器技術(shù)可有效解決上述工藝問(wèn)題。首先，微反應(yīng)器中的流體高度有序，重復(fù)性好，單次反應(yīng)周期短，是測(cè)量動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的良好平臺(tái)。其次，微反應(yīng)器優(yōu)異的傳熱和混合性能能夠最大限度地避免由于過(guò)熱和混合不均勻帶來(lái)的烷基化產(chǎn)品均勻度下降或副反應(yīng)等問(wèn)題，能充分發(fā)揮離子液體優(yōu)異的催化性能。因此，本課題組針對(duì)工業(yè)級(jí) α-烯烴的萘烷基化開展了相關(guān)工作。Yang等以工業(yè)級(jí)混合 α-烯烴為原料，離子液體（AlCl 3）為催化劑，進(jìn)行微反應(yīng)器內(nèi)萘烷基化過(guò)程的研究，此工作的微反應(yīng)系統(tǒng)如圖9所示。通過(guò)調(diào)控反應(yīng)物的相比和溫度，停留時(shí)間為40 s時(shí)即可達(dá)到超過(guò)99%的原料轉(zhuǎn)化率。研究結(jié)果表明，選取內(nèi)徑更小的微混合器，能夠在同樣的反應(yīng)條件下達(dá)到更強(qiáng)的混合效果，提高反應(yīng)速率和原料轉(zhuǎn)化率。

圖9 連續(xù)流系統(tǒng)的示意圖

目前，也有研究者利用微反應(yīng)器研究新型烷基化體系。Wang等以具有交錯(cuò)十字通道的微反應(yīng)器為平臺(tái)，探索了酸性咪唑離子液體與H 2SO 4組成的二元酸性催化劑對(duì)于異丁烷/1-丁烯反應(yīng)體系的催化效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和模擬結(jié)果均證明微反應(yīng)器中的強(qiáng)化混合效果提升了主反應(yīng)的選擇性。在最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下，在微反應(yīng)器中的停留時(shí)間為81 s時(shí)，即可達(dá)到94.2%以上的1-丁烯轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)品辛烷值為99.5。對(duì)于同一反應(yīng)過(guò)程，釜式反應(yīng)需耗時(shí)10~15 min，得到產(chǎn)品的辛烷值為92~94。

上述研究表明，針對(duì)各類烷基化反應(yīng)過(guò)程，微反應(yīng)器都能強(qiáng)化混合過(guò)程，縮短反應(yīng)時(shí)間，提升產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)，相比于釜式反應(yīng)器，微反應(yīng)器也可以更加快速準(zhǔn)確地獲得新型復(fù)雜多元催化劑的催化動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，用于指導(dǎo)反應(yīng)過(guò)程設(shè)計(jì)。

5 氮氧化反應(yīng)

氮氧化反應(yīng)是通過(guò)強(qiáng)氧化劑氧化含氮雜環(huán)的有機(jī)合成反應(yīng)，此類反應(yīng)常常由于含氮雜環(huán)性質(zhì)不穩(wěn)定而有一定的危險(xiǎn)性。3-甲基吡啶- N-氧化物是制備2-氯-5-甲基吡啶的重要中間體，可用于合成吡蟲啉、啶蟲脒等煙堿類殺蟲劑，具有重要的商業(yè)價(jià)值。3-甲基吡啶- N-氧化物的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法是在半間歇式反應(yīng)器中由3-甲基吡啶催化氧化制備。但由于3-甲基吡啶強(qiáng)烈的爆炸性，采用間歇技術(shù)反應(yīng)效率和安全性較低。相比于釜式反應(yīng)器，微反應(yīng)器技術(shù)由于優(yōu)異的換熱能力，可從根源上防止由于濃度和溫度分布不均勻而產(chǎn)生的潛在爆炸危險(xiǎn)。

基于上述原因，本課題組針對(duì)3-甲基吡啶- N-氧化物的合成開展了相關(guān)工作。Sang等研究了微反應(yīng)器內(nèi)3-甲基吡啶和H 2O 2為原料，MoO 3為催化劑制備3-甲基吡啶- N-氧化物的反應(yīng)過(guò)程，示意圖如圖10所示。研究者設(shè)計(jì)了一種半連續(xù)循環(huán)微反應(yīng)的新工藝，可以將原料的轉(zhuǎn)化率提升至90%以上，反應(yīng)時(shí)間大大縮短。此外，氮氧化反應(yīng)已經(jīng)有商業(yè)化的微通道技術(shù)。Hamano等使用了一種商業(yè)化的玻璃微通道利用氧氣或空氣氧化2-、3-和4-甲基吡啶合成對(duì)應(yīng)的羧酸。在常溫常壓連續(xù)流動(dòng)條件下，2-、3-和4-甲基吡啶在氧氣或空氣中直接氧化成相應(yīng)的羧酸而不需要任何的金屬基催化劑，停留時(shí)間只需5 min，所有反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率都能達(dá)到95%以上。該過(guò)程所采用的商業(yè)化設(shè)備示意圖如圖11所示。

圖10 循環(huán)微反應(yīng)器示意圖

圖11 商業(yè)化微反應(yīng)器示意圖

上述研究表明，微反應(yīng)器對(duì)于氮氧化反應(yīng)有較好的適用性，能夠在提升反應(yīng)安全性的同時(shí)加快轉(zhuǎn)化速率，提升產(chǎn)品收率，有良好的商業(yè)應(yīng)用前景。盡管微通道中的傳質(zhì)傳熱效果好，但部分氮氧化反應(yīng)的本征動(dòng)力學(xué)過(guò)慢，因此必須采用合適的催化劑，加快本征反應(yīng)速度，才能體現(xiàn)出微通道傳遞特性的優(yōu)勢(shì)。

6 結(jié)論與展望

本文綜述了微反應(yīng)器技術(shù)對(duì)霍夫曼重排、環(huán)加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“強(qiáng)放熱快反應(yīng)”有機(jī)合成反應(yīng)的應(yīng)用和研究進(jìn)展。應(yīng)用微反應(yīng)器技術(shù)對(duì)各類反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化和機(jī)理探索，不僅能夠使得這些典型的危險(xiǎn)反應(yīng)工藝向著綠色、安全、高效和可持續(xù)化方向發(fā)展，而且能幫助研究者深入了解此類反應(yīng)的機(jī)理，并進(jìn)一步解決此類反應(yīng)生產(chǎn)過(guò)程中的瓶頸問(wèn)題?；谀壳暗难芯窟M(jìn)展，未來(lái)微反應(yīng)器技術(shù)的發(fā)展應(yīng)該在以下幾個(gè)方面加強(qiáng)研究。

（1）反應(yīng)機(jī)理的研究。現(xiàn)有微反應(yīng)研究主要著眼于反應(yīng)條件的優(yōu)化和表觀動(dòng)力學(xué)的探究，缺乏對(duì)于反應(yīng)機(jī)理和本征動(dòng)力學(xué)的揭示。通過(guò)對(duì)反應(yīng)機(jī)理和本征動(dòng)力學(xué)的深入研究，可以揭示反應(yīng)選擇性的影響規(guī)律以及反應(yīng)過(guò)程強(qiáng)化的優(yōu)化方向。

（2）過(guò)程在線分析技術(shù)的應(yīng)用。隨著各類檢測(cè)手段的發(fā)展，微反應(yīng)器內(nèi)實(shí)時(shí)、可視化檢測(cè)手段的應(yīng)用將促進(jìn)該技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展。微反應(yīng)器可結(jié)合在線紅外、紫外、拉曼光譜、氣質(zhì)聯(lián)用等在線檢測(cè)技術(shù)，及時(shí)、準(zhǔn)確地獲取反應(yīng)信息，顯著提高工藝開發(fā)的整體效率，還能監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控。同時(shí)，可以利用收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)反饋與自調(diào)控，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程“自我優(yōu)化”的效果。

（3）新工藝技術(shù)工業(yè)化的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，尤其是微反應(yīng)裝置放大規(guī)律的探索。目前，大多數(shù)微反應(yīng)器的工藝研究未能真正投入工業(yè)生產(chǎn)，停留在實(shí)驗(yàn)室階段。微反應(yīng)器經(jīng)過(guò)并聯(lián)放大和相似放大后，是否能夠保留良好的傳遞和反應(yīng)性能，還有待進(jìn)一步研究，其放大后的流動(dòng)傳質(zhì)與反應(yīng)規(guī)律也需進(jìn)一步深入探索。

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