微反應(yīng)器一般是指特征尺寸為微米至百微米級(jí)的微型反應(yīng)器，是微化工系統(tǒng)的核心設(shè)備之一。與傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器相比，微反應(yīng)器在危險(xiǎn)或易燃易爆產(chǎn)品的合成過程及快反應(yīng)過程中體現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。憑借其優(yōu)異的傳熱傳質(zhì)性能，微反應(yīng)器技術(shù)使這些危險(xiǎn)化工過程變得更精準(zhǔn)、更高效、更安全，具有重要的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，也是化工領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展方向之一。本文主要介紹了近年來微反應(yīng)器技術(shù)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染顏料合成等精細(xì)化工領(lǐng)域的進(jìn)展，重點(diǎn)綜述了在霍夫曼重排、環(huán)加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“強(qiáng)放熱快反應(yīng)”有機(jī)合成方向的研究進(jìn)展，并展望了其發(fā)展前景。

化學(xué)工業(yè)是我國的經(jīng)濟(jì)支柱產(chǎn)業(yè)之一，但因?yàn)槠?/span>“高污染、高能耗、高物耗”等問題仍面臨著發(fā)展與污染的矛盾。在實(shí)現(xiàn)“碳達(dá)峰，碳中和”雙碳目標(biāo)的大背景下，迫切需要開發(fā)新工藝、新方法、新技術(shù)以降低化工過程中的能耗物耗從而實(shí)現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展。化工過程強(qiáng)化技術(shù)具有節(jié)能環(huán)保、低能耗、集約化的優(yōu)勢，是解決這一問題的重要手段。過程強(qiáng)化包括設(shè)備強(qiáng)化和方法強(qiáng)化，典型的強(qiáng)化方式包括設(shè)備小型化和過程集約化等。其中，出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代的微化工技術(shù)兼具這兩方面的特點(diǎn)。與傳統(tǒng)化工技術(shù)相比，微化工技術(shù)利用微尺度下獨(dú)特的流動(dòng)與傳質(zhì)特性，強(qiáng)化傳質(zhì)傳熱性能，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，保證化工過程的安全性，具有廣闊的應(yīng)用前景。

微反應(yīng)器技術(shù)高效的微尺度混合特性、良好的傳質(zhì)和傳熱性能和本質(zhì)安全的特點(diǎn)決定了其特別適用于因反應(yīng)速度快或者放熱量大而有危險(xiǎn)性的化學(xué)反應(yīng)，如重氮化反應(yīng)、加氫反應(yīng)、硝化反應(yīng)等。因此，對(duì)于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染顏料等精細(xì)化工領(lǐng)域涉及的霍夫曼重排、環(huán)加成、重氮化和偶合、烷基化、氮氧化等典型“強(qiáng)放熱快反應(yīng)”過程，采用微反應(yīng)連續(xù)化工藝可將反應(yīng)產(chǎn)生的熱量迅速移除，有效避免局部過熱，減少副反應(yīng)的發(fā)生，更能夠防止由于熱量積聚而產(chǎn)生飛溫現(xiàn)象，降低反應(yīng)失控風(fēng)險(xiǎn)，有望實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的高效、綠色和安全。本文將重點(diǎn)介紹近年來有關(guān)上述幾類反應(yīng)在條件優(yōu)化和過程強(qiáng)化方面的最新研究進(jìn)展，并展望其發(fā)展前景。

1 霍夫曼重排反應(yīng)

霍夫曼重排反應(yīng)于1881年由德國著名化學(xué)家Hofmann發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)通常是指伯酰胺在鹵素和堿作用下發(fā)生重排，經(jīng)異氰酸中間體生成比反應(yīng)物少一個(gè)碳的伯胺的反應(yīng)。該反應(yīng)是制備許多醫(yī)藥中間體的關(guān)鍵反應(yīng)，具有重要的研究價(jià)值。此外，霍夫曼重排反應(yīng)也可以用來制備各種氨基功能材料，這些材料在醫(yī)藥、吸附、催化等眾多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。

目前工業(yè)生產(chǎn)中霍夫曼重排反應(yīng)的反應(yīng)設(shè)備主要是釜式反應(yīng)器。采用釜式反應(yīng)工藝時(shí)，考慮到鹵素試劑的高活性和強(qiáng)腐蝕性，通常采用兩段工藝保證反應(yīng)過程的安全進(jìn)行。其中,第一階段是低溫反應(yīng)，目的是將原料伯酰胺通過鹵化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成異氰酸酯中間體。第二階段是高溫反應(yīng)，是使異氰酸酯中間體轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。工業(yè)生產(chǎn)常用工藝雖然可以獲得較高的產(chǎn)率，但仍存在如下問題。第一，反應(yīng)耗時(shí)長，生產(chǎn)效率低。第一階段的低溫反應(yīng)過程雖然能有效防止由于鹵素試劑的高活性而帶來的危險(xiǎn)，但導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間過長，生產(chǎn)周期大大增加，生產(chǎn)效率不理想。第二，高能耗，高物耗。由于釜式反應(yīng)器的換熱能力有限，反應(yīng)過程中需要大量的冷卻水，導(dǎo)致了能耗的提高；長時(shí)間低溫反應(yīng)也會(huì)使反應(yīng)的選擇性降低，副產(chǎn)物增多，產(chǎn)生廢水增加，導(dǎo)致物耗提高。第三，反應(yīng)的系統(tǒng)穩(wěn)定性差，安全風(fēng)險(xiǎn)高。盡管兩步法工藝流程降低了生產(chǎn)過程的危險(xiǎn)性，但反應(yīng)釜較差的換熱性能仍然導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)的魯棒性差，一旦物料或反應(yīng)條件出現(xiàn)偏差，極可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降，甚至出現(xiàn)爆炸危險(xiǎn)。

微反應(yīng)器技術(shù)可有效解決上述三個(gè)問題并展現(xiàn)出高效性和穩(wěn)定性兩大突出優(yōu)勢。微反應(yīng)器的換熱性能與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器相比高1~2個(gè)數(shù)量級(jí)，在換熱方面的顯著優(yōu)勢允許采用一步法工藝完成整個(gè)霍夫曼重排過程，減少了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)周期，具有高效性的優(yōu)勢。其次，微尺度下的連續(xù)流動(dòng)過程對(duì)傳質(zhì)和混合效果有明顯強(qiáng)化，能夠大幅增加工藝的穩(wěn)定性。目前，微反應(yīng)器技術(shù)應(yīng)用于霍夫曼重排過程已有許多研究進(jìn)展。如圖1所示，Huang等以環(huán)丙甲酰胺(CPCA)、NaClO和NaOH為原料，連續(xù)高效合成了環(huán)丙胺(CPA)，通過優(yōu)化反應(yīng)溫度和停留時(shí)間，產(chǎn)率可達(dá)到95%~96%，反應(yīng)時(shí)間僅需4 min，縮短為釜式工藝的1/30。

圖1 制備環(huán)丙胺的微反應(yīng)實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

加巴噴丁是一種由霍夫曼重排反應(yīng)合成的常用抗癲癇藥物，其經(jīng)典的合成工藝為低溫取代—高溫重排的兩步法工藝。由于低溫取代過程是強(qiáng)放熱過程，反應(yīng)溫度往往低于0℃以確保過程的安全性，反應(yīng)時(shí)間較長。Huang等借助微反應(yīng)器，利用1,1-環(huán)己基二乙酸單酰胺(CDMA)、NaClO和NaOH為原料，合成了抗癲癇藥物加巴噴丁，微反應(yīng)器結(jié)構(gòu)如圖2所示。他們系統(tǒng)研究了物料濃度、反應(yīng)溫度和停留時(shí)間等關(guān)鍵因素對(duì)反應(yīng)過程的影響規(guī)律并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，在停留時(shí)間為400 s、反應(yīng)溫度為45℃時(shí)，產(chǎn)率可達(dá)到97%。該工藝流程利用微反應(yīng)的強(qiáng)換熱性能保障了高溫下取代反應(yīng)的安全高效進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)了加巴噴丁的高效安全制備。目前也有研究者使用微反應(yīng)器平臺(tái)探索新的鹵化劑在霍夫曼重排反應(yīng)中的應(yīng)用，Gambacorta等以三氟異氰尿酸（TCCA）為鹵化劑與水楊酰胺反應(yīng)連續(xù)合成2-苯并 唑啉酮，當(dāng)反應(yīng)溫度為22℃，停留時(shí)間為0.5 min時(shí)，就可以得到99.5%的轉(zhuǎn)化率和97.6%的主產(chǎn)物收率。TCCA是一種超高反應(yīng)活性的鹵化劑，一旦反應(yīng)中出現(xiàn)局部過熱的情況，就會(huì)導(dǎo)致烷基段發(fā)生取代副反應(yīng)，影響選擇性。在這一過程中，微反應(yīng)器的高效傳熱保障了反應(yīng)環(huán)境中溫度均勻分布，實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率和高收率的優(yōu)化結(jié)果。微反應(yīng)連續(xù)合成新工藝不但可以大大提高霍夫曼重排反應(yīng)的效率，大幅縮短反應(yīng)周期，提高安全性和生產(chǎn)效率，同時(shí)也可以用于安全高效探索新的反應(yīng)體系，尤其是高反應(yīng)活性的反應(yīng)體系。

圖2 (a) 制備加巴噴丁的微反應(yīng)實(shí)驗(yàn)裝置示意圖；(b) 合成反應(yīng)方程；(c) 微通道的內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖

2 環(huán)加成反應(yīng)

為了實(shí)現(xiàn)雙碳目標(biāo)中碳排放量凈值降低的目標(biāo)，除了減少CO2的排放量，CO2化學(xué)轉(zhuǎn)化制備精細(xì)化學(xué)品也是重要的研究方向之一。CO2可轉(zhuǎn)化為各種高附加值產(chǎn)品，包括環(huán)狀碳酸酯、 唑烷、甲醇等。其中，利用CO2與環(huán)氧化合物加成由于其100%的原子經(jīng)濟(jì)性而成為重要的研究方向之一。其產(chǎn)物環(huán)狀碳酸酯可應(yīng)用于非質(zhì)子極性溶劑、二次電池電解質(zhì)、合成某些化學(xué)品的中間體和聚合物的前體等領(lǐng)域。

環(huán)加成反應(yīng)具有綠色環(huán)保，產(chǎn)品附加值高的優(yōu)點(diǎn)，然而其反應(yīng)工藝流程的設(shè)計(jì)尚存在困難。首先，環(huán)加成反應(yīng)的控制步驟為CO 2在液相催化劑中（常常為離子液體）的氣-液傳質(zhì)過程，這一過程需要較高的氣體壓力，在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器中進(jìn)行緩慢，因此反應(yīng)效率低，耗時(shí)長，且由于壓力過高存在安全隱患。其次，由于離子液體具有高催化活性，一旦在反應(yīng)器內(nèi)混合不均勻?qū)?dǎo)致局部過熱，進(jìn)而可能造成環(huán)氧基中間體發(fā)生爆炸，面臨嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)。微反應(yīng)器作為合成平臺(tái)，在環(huán)加成反應(yīng)過程中有獨(dú)特的優(yōu)勢。第一，微反應(yīng)器內(nèi)的氣-液相間傳質(zhì)速度高出傳統(tǒng)釜式反應(yīng)設(shè)備一個(gè)數(shù)量級(jí)以上，能夠有效解決反應(yīng)速度受氣-液傳質(zhì)控制的問題。第二，微反應(yīng)器優(yōu)異的混合和傳熱性能可及時(shí)移走反應(yīng)熱，避免產(chǎn)生局部過熱的現(xiàn)象，加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)周期。

基于上述優(yōu)點(diǎn)，本課題組采用微反應(yīng)器技術(shù)以綠色無污染的非金屬基離子液體催化劑對(duì)環(huán)氧丙烷和CO2的環(huán)加成過程進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，重點(diǎn)優(yōu)化了反應(yīng)條件并揭示了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)規(guī)律。Wu等以微反應(yīng)器為反應(yīng)平臺(tái)，以離子液體為催化劑將環(huán)氧丙烷與CO2反應(yīng)合成碳酸丙烯酯，反應(yīng)過程和設(shè)備示意圖如圖3所示。通過調(diào)控相比、溫度和壓力等反應(yīng)條件，在僅40 s的停留時(shí)間條件下，碳酸丙烯酯收率達(dá)到98%以上。而使用類似催化劑的釜式反應(yīng)工藝中，需要6 h的反應(yīng)時(shí)間才能達(dá)到90.7%的產(chǎn)率。此工作證明了微反應(yīng)器技術(shù)可大幅縮短碳酸丙烯酯合成的反應(yīng)周期，提升反應(yīng)效率，減少副反應(yīng)。

圖3 制備碳酸丙烯酯的微反應(yīng)實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

微反應(yīng)系統(tǒng)也可以用來揭示CO 2環(huán)加成反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。Wu等利用微反應(yīng)器平臺(tái)對(duì)上述反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，揭示了可能的反應(yīng)機(jī)理，并指出該反應(yīng)速率與環(huán)氧丙烷濃度、CO2相對(duì)濃度和催化劑的濃度均為線性關(guān)系，得到了表觀動(dòng)力學(xué)方程。此研究結(jié)果可以用來指導(dǎo)微反應(yīng)器中環(huán)加成反應(yīng)的反應(yīng)條件優(yōu)化，反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。也有研究者利用微反應(yīng)器為平臺(tái)，探索了新的CO2環(huán)加成反應(yīng)催化劑的催化效果。Li等合成了一種以納米二氧化硅為載體無鹵素的離子液體催化劑，用微反應(yīng)器平臺(tái)測量了其催化效果并研究了催化動(dòng)力學(xué)。該工作中，微反應(yīng)器的重要作用是以其高傳質(zhì)性能盡量消除外擴(kuò)散對(duì)于催化效果的影響，測量催化過程的本征動(dòng)力學(xué)。從上述研究工作可以看出，微反應(yīng)器由于其高傳質(zhì)傳熱性能，對(duì)于CO2環(huán)加成一類的氣-液多相反應(yīng)過程具有良好的適應(yīng)性，在反應(yīng)條件優(yōu)化，反應(yīng)機(jī)理探索和新反應(yīng)過程的設(shè)計(jì)方面均有獨(dú)到的優(yōu)勢。

圖4 由Br催化的CO2環(huán)加成的可能機(jī)理

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