1、微球尺寸

藥劑學上對于微球（microspheres）的定義是指粒徑范圍在 1-500um 的微小球狀實體，粒徑小于500nm的通常稱為納米球或納米粒，納米級的微球更容易被細胞膜內(nèi)化，之前的研究也證明了微球的尺寸會影響細胞的攝取。以金納米顆粒為模型，研究發(fā)現(xiàn)在直徑為14-100 nm 的微球中，微粒直徑 50 nm 左右的區(qū)間內(nèi)細胞對其攝取量最優(yōu)，其他無論粒徑增大還是減小都會降低細胞攝取。因此，對于納米微球的尺寸來說，不同細胞對不同微球的攝取，很難找出一個最好的尺寸范圍， 但是不可否認細胞對于尺寸不同的納米顆粒的攝取具有選擇性。

2、載體表面的剛度

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)微球載體表面剛度能夠改善傳統(tǒng)化療藥物的藥代動力學以及藥物內(nèi)化分布，增強微球藥物腫瘤靶向性并降低化療藥物對正常組織的 毒副作用。有團隊的研究結(jié)果指出腫瘤細胞來源微顆粒的力學性能如表面剛度、變形能力同樣顯著影響微球藥物的藥效學與藥動學行為。納米微球在進入體內(nèi)循環(huán)的過程中首先一個階段是藥物載體與細胞發(fā)生接觸，在這個過程中軟的納米藥物載體更容易規(guī)避巨噬細胞的攝取，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除，有更高的機會到達腫瘤部位，并且軟的微球藥物載體具有更優(yōu)異的變形能力，可以穿過腫瘤細胞 間的間隙實現(xiàn)深部滲透。這也說明了對于基于表面剛度的微球藥物傳遞系統(tǒng)的 設計中，應該仔細考慮它們的力學性能，以產(chǎn)生既具有更高的腫瘤靶向性，又對受體具有更高選擇性的微球藥物載體。

3、表面電荷

由于某些藥物表面帶有電荷，可以在納米材料表面帶有相斥電荷來更容易使其與材料接觸，從而提高細胞攝取量。如制備含有四氧化三鐵的超順磁性二氧化硅納米微球，并在表面結(jié)合羧基，再將抗癌藥阿霉素和順鉑通過氫鍵和配位鍵的作用負載在粒子上，兩種藥物載藥效率均超過60%，能有效地將阿霉素和順鉑導入MCF-7細胞，在正常血液條件下有緩釋特征，并在體外表現(xiàn)出較強的抗腫瘤活性。

微球藥物的釋放問題

微球是一類極具開發(fā)潛力的新型藥物載體，但是目前仍存在很多問題，這些問題直接導致某些藥物難以推向市場，如微球藥物入體后由于微球形狀和體內(nèi)生物降解等造成的藥物非零級釋放；尚未實現(xiàn)和更有效地使藥物釋放發(fā)生在最合適的時間內(nèi)；對緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程序和速度的研究不足以致達不到對某些疾病的綜合預防和治療；未實現(xiàn)智能化等，下面就其中的突釋、滯后和不完全釋放進行詳細說明。

1、突釋

藥物從PLGA微球中的釋放會受到PLGA的吸水、水解、侵蝕以及藥物與水的擴散等多種因素的共同影響，因此，微球中藥物的釋放通常會經(jīng)歷突釋、釋放滯后和快速釋放的過程。藥物的突釋除了受以上因素影響外，還與微球粒徑、聚合物相對分子質(zhì)量、孔隙率、藥物性質(zhì)、干燥方式等因素有關(guān)。突釋不僅會引起血藥濃度的波動，而且藥物過度釋放可能會導致血藥濃度超過治療窗，引發(fā)嚴重不良反應。此外，大量藥物在初期釋放也會縮短藥物療效的整體持續(xù)時間。

2、滯后期

滯后是指藥物從制劑中緩慢釋放或完全不釋放的現(xiàn)象，通常在突釋或最初釋放后的一段時間出現(xiàn)。推測滯后出現(xiàn)的原因是聚合物鏈過度纏結(jié)，形成了玻璃態(tài)，因而呈現(xiàn)出高流動性和低吸水性的特點，導致聚合物微球中的擴散孔道減少，藥物釋放困難。PLGA 的相對分子質(zhì)量越高、疏水性越強，則溶液滲透進入聚合物的速率越慢，因此滯后期會更長，此時可通過增加微球中的孔道以縮短滯后期。

3、不完全釋放

如微球中的蛋白/多肽類藥物釋放不完全是普遍存在的現(xiàn)象，主要與蛋白/多類藥物的降解、構(gòu)象改變與聚集以及載體材料的吸附有關(guān)。

蛋白/多肽類藥物的穩(wěn)定性易受外界環(huán)境影響，制備過程中的剪切應力、界面應力、脫水應力等都會導致其降解，影響活性。當?shù)鞍?多肽類藥物暴露于油/水或水/空氣界面，或與交聯(lián)劑接觸時，其構(gòu)象都有可能發(fā)生變化，并自發(fā)聚集。據(jù)報道，分子間具有反向平行β-折疊片段的多肽和蛋白質(zhì)易在油/水界面聚集，進而導致藥物療效降低、引發(fā)抗體反應等后果。例如，用來治療貧血的促紅細胞生成素在微球化過程中易形成導致貧血的聚集體，治療藥物反而轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩?。為了抑制聚集，微球制備過程中可使用穩(wěn)定劑或較親水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。

蛋白/多肽會通過非特異性吸附和離子相互作用與已降解或未降解的聚合物結(jié)合，從而導致藥物釋放不完全。多肽會與 PLGA 或其降解產(chǎn)物發(fā)生?；狈磻纬呻?PLGA 肽酰加合物。據(jù)報道，在PLGA中加入Ca2＋、Mn2＋等二價陽離子，可競爭性抑制多肽與 PLGA 的吸附反應。

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