摘要: 采用具有高傳熱系數(shù)和強(qiáng)耐腐蝕性的雙溫區(qū)碳化硅微通道反應(yīng)器，在10 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)了乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)，對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的產(chǎn)率高達(dá)96%，中試生產(chǎn)的產(chǎn)率為92%.該反應(yīng)的第一階段采用較低溫度（40℃），有利于生成對(duì)位磺化產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基苯磺酸；第二階段采用較高溫度（100℃），加速了對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的生成.為了考察這一反應(yīng)體系的實(shí)用性，將其應(yīng)用于抗菌消炎藥柳氮磺胺吡啶的合成，通過(guò)氯磺化、氨化、堿性水解、重氮化和偶聯(lián)等五步反應(yīng)，以75%的總產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物.兩步連續(xù)反應(yīng)不僅解決了對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯合成過(guò)程中釜式反應(yīng)器存在的反應(yīng)溫度低導(dǎo)致的反應(yīng)慢、溫度高又難以控制反應(yīng)并伴有副產(chǎn)物生成的問(wèn)題，也避免了反應(yīng)過(guò)程中因大量放熱而產(chǎn)生的安全隱患，還減少了間歇生產(chǎn)過(guò)程中使用大過(guò)量的氯磺酸引發(fā)的環(huán)境污染.以上研究為對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯及其磺胺類藥物的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)提供了技術(shù)支持.

對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯是醫(yī)藥上經(jīng)常使用的磺胺類藥物的關(guān)鍵中間體(圖 1), 目前最常用的合成方法是采用乙酰苯胺與過(guò)量HSO3Cl反應(yīng).由于乙酰苯胺在氯磺酸中的溶解性較差, 如果將所需反應(yīng)量的氯磺酸全部加入乙酰苯胺中, 反應(yīng)體系比較粘稠, 難以充分?jǐn)嚢? 反應(yīng)就不完全, 純化也比較困難; 若使用過(guò)量的氯磺酸, 將乙酰苯胺分批加入反應(yīng)體系, 雖然可以解決反應(yīng)中的部分問(wèn)題, 但反應(yīng)加料時(shí)泄露的氯化氫氣體致使生產(chǎn)環(huán)境惡劣.由此可見(jiàn), 該方法不僅存在嚴(yán)重的安全隱患, 排放的過(guò)量氯磺酸造成的環(huán)境問(wèn)題更是不容小覷, 許多生產(chǎn)企業(yè)因此被迫停產(chǎn)。

圖 1.  由對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯制備的磺胺藥物

文獻(xiàn)報(bào)道的其它方法主要有:以SO3為磺化試劑, 再與其它酰氯化試劑反應(yīng); 利用略高于化學(xué)計(jì)量的HSO3Cl和P2O5、PCl5、SOCl2反應(yīng); 甚至利用Cl2和SO2來(lái)制備.這些方法在一定程度上解決了產(chǎn)率偏低、產(chǎn)物純度較低等問(wèn)題, 但它們的引入既增加了反應(yīng)的復(fù)雜性, 又增加了反應(yīng)成本和廢水處理的難度, 故在實(shí)際生產(chǎn)操作中, 與單純使用氯磺酸相比仍不具備競(jìng)爭(zhēng)性.另外氯磺化反應(yīng)是一個(gè)大量放熱反應(yīng), 不管采用何種加料方法, 都會(huì)因反應(yīng)體系粘稠, 導(dǎo)致熱量傳遞困難, 溫度難以控制.理想溶劑的加入, 不僅對(duì)反應(yīng)的傳質(zhì)、傳熱和控溫起到了積極作用, 而且使反應(yīng)的可控性和產(chǎn)品質(zhì)量有了很大提高.傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器由于反應(yīng)熱移除不夠高效, 致使較大規(guī)模生產(chǎn)仍然需要很長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間, 導(dǎo)致副產(chǎn)物增加, 嚴(yán)重影響了生產(chǎn)效率.

尋找安全、高效、環(huán)保的綠色合成路線是近年來(lái)有機(jī)合成發(fā)展的趨勢(shì).微通道反應(yīng)作為一項(xiàng)新興的合成技術(shù), 在過(guò)去的短短十幾年發(fā)展迅速, 已在藥物、精細(xì)化工產(chǎn)品及其中間體的合成中得到了廣泛應(yīng)用.微通道連續(xù)流反應(yīng)器本質(zhì)上是一種管道式反應(yīng)器, 具有高效傳質(zhì)和傳熱、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)溫度易控、可連續(xù)化和本質(zhì)安全等優(yōu)點(diǎn), 故比普通的管道反應(yīng)器更加高效.它包括化工單元所需要的混和器、換熱器、反應(yīng)器、控制器等單元, 其優(yōu)異的傳質(zhì)、傳熱能力使反應(yīng)速度比常規(guī)釜式反應(yīng)器提高了近百倍.此外, 由于該反應(yīng)體系體積小, 容易控制, 既可用于實(shí)驗(yàn)室合成, 也能快速實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到工廠的放大合成.微通道反應(yīng)器的應(yīng)用范圍廣, 不僅在有機(jī)合成、無(wú)機(jī)合成、生命科學(xué)、快速檢測(cè)、同位素標(biāo)記反應(yīng)等實(shí)驗(yàn)室被廣泛使用, 而且在工業(yè)界有效降低了諸如磺化、硝化、氧化、過(guò)氧化、氯化、氟化、光氣化、胺化、重氮化、疊氮化、氫化等重點(diǎn)監(jiān)管的生產(chǎn)工藝的危險(xiǎn)性, 是一種非常有應(yīng)用價(jià)值的反應(yīng)設(shè)備.國(guó)內(nèi)科學(xué)家在這一研究領(lǐng)域也取得重大進(jìn)展.

本文將報(bào)道利用雙溫區(qū)碳化硅微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)的優(yōu)化條件與工藝, 將這一反應(yīng)放大至1000 mol規(guī)模, 以探索其工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的可行性, 還將其應(yīng)用于抗菌消炎藥物柳氮磺胺吡啶的合成, 以證明該反應(yīng)體系的實(shí)用性.

1.   結(jié)果與討論

乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)分為兩個(gè)連續(xù)的步驟進(jìn)行:第一步為對(duì)乙酰氨基苯磺酸的合成, 第二步為磺酸和氯磺酸制備對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯(Scheme 1).較低溫度有利于第一步反應(yīng), 既可避免鄰位發(fā)生磺化反應(yīng), 又可防止焦油狀物質(zhì)的生成; 較高溫度則有利于最終產(chǎn)物磺酰氯的合成.在較低溫度下, 即使添加5 equiv. HSO3Cl, 仍有部分對(duì)乙酰氨基苯磺酸未能完全反應(yīng)[5].因此, 通常在低溫下反應(yīng)一段時(shí)間完成第一步反應(yīng), 再升高溫度繼續(xù)第二步反應(yīng).

圖式 1.  乙酰苯胺氯磺化反應(yīng)的兩個(gè)步驟

鑒于微通道反應(yīng)器具有非常優(yōu)異的傳質(zhì)、傳熱能力, 首先嘗試在較低溫度下完成這一反應(yīng).實(shí)驗(yàn)室使用一套由6組反應(yīng)模塊組成的雙溫區(qū)碳化硅微通道反應(yīng)器, 每組反應(yīng)模塊的持液量(模塊通道體積, 即反應(yīng)液體積)為11 mL, 通道的尺寸為0.8 mm×0.8 mm, 通道的花紋如圖 2所示.前4組為第一控溫區(qū), 后2組為第二控溫區(qū), 布局圖如圖 3所示.

圖 2.  微通道反應(yīng)器的通道圖案

圖 3.  重氮化反應(yīng)雙溫區(qū)反應(yīng)器布局圖

首先嘗試用固定的反應(yīng)溫度試驗(yàn)反應(yīng)情況.將乙酰苯胺(270.4 g, 2.0 mol)溶解在CH2ClCH2Cl (DCE)中配成溶液(1500 mL), 將HSO3Cl (582.7 g, 5.0 mol)也溶于DCE中配成溶液(900 mL).通過(guò)加熱油的循環(huán)將反應(yīng)模塊的溫度控制在25 ℃(此時(shí)油浴的溫度為30~31 ℃), 待反應(yīng)模塊溫度穩(wěn)定后, 將背壓閥調(diào)至303 kPa, 啟動(dòng)進(jìn)樣泵, 兩個(gè)泵同時(shí)分別以7.5和4.5 mL/min的流量泵入乙酰苯胺的DCE溶液與氯磺酸的DCE溶液, 待反應(yīng)穩(wěn)定后, 分別于5、10 min時(shí)取樣檢測(cè), 還有較多乙酰苯胺原料沒(méi)有轉(zhuǎn)化(表 1, 編號(hào)1), 表明該溫度下反應(yīng)并不完全.繼續(xù)升溫至40和55 ℃, 雖然原料都沒(méi)有完全轉(zhuǎn)化, 但剩余量越來(lái)越少(表 1, 編號(hào)2~3).當(dāng)溫度升至70 ℃時(shí), 取樣檢測(cè)顯示乙酰苯胺已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化, 但體系中檢測(cè)到仍有少量的對(duì)乙酰氨基苯磺酸, 分離純化后得到84%的對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯(表 1, 編號(hào)4).為了進(jìn)一步提升轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率, 將反應(yīng)溫度提升到85 ℃; 結(jié)果顯示, 不僅乙酰苯胺已完全轉(zhuǎn)化, 而且沒(méi)有任何對(duì)乙酰氨基苯磺酸殘留, 但反應(yīng)的產(chǎn)率并沒(méi)有提高, 可能由于少量焦油狀物的生成導(dǎo)致這一結(jié)果(表 1, 編號(hào)5).上述結(jié)果說(shuō)明, 微通道反應(yīng)器將反應(yīng)時(shí)間由原來(lái)幾個(gè)小時(shí)縮短到10 min以內(nèi), 反應(yīng)速度率大大提高; 但起始反應(yīng)溫度較高對(duì)反應(yīng)不利, 容易生成焦油狀雜質(zhì).

 表 1  乙酰苯胺在1, 2-二氯乙烷中的氯磺化反應(yīng)

據(jù)此, 將反應(yīng)設(shè)定在兩個(gè)不同溫度的溫區(qū)進(jìn)行.因?yàn)檩^低溫度有利于降低磺化的副產(chǎn)物和焦油的生成, 較高溫度則有利于磺酰氯的生成, 因此, 把第一溫區(qū)的溫度降至70、55和40 ℃, 把第二溫區(qū)的溫度維持在85 ℃, 發(fā)現(xiàn)反應(yīng)都能進(jìn)行徹底, 產(chǎn)率也逐漸提高(表 1, 編號(hào)6~8).當(dāng)把第一溫區(qū)的溫度降到25 ℃時(shí), 檢測(cè)到少量磺酸沒(méi)有轉(zhuǎn)化為磺酰氯, 但產(chǎn)物的產(chǎn)率并沒(méi)有明顯降低, 仍有保持在91%(表 1, 編號(hào)9).當(dāng)?shù)谝粶貐^(qū)的溫度仍設(shè)為25 ℃, 第二溫區(qū)的溫度升至100 ℃, 則磺酸可以完全酰氯化, 產(chǎn)率提升不明顯, 還觀察到微量焦油狀物質(zhì)(表 1, 編號(hào)10).出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是第一溫區(qū)的反應(yīng)溫度太低, 乙酰苯胺在第一溫區(qū)沒(méi)有完全轉(zhuǎn)化, 部分剩余的乙酰苯胺在100 ℃反應(yīng)造成的.保持第二溫區(qū)的溫度不變, 第一溫區(qū)的溫度分別升至30和35 ℃, 發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)行得很徹底, 產(chǎn)率也明顯提高, 并且沒(méi)有觀察到焦油狀物質(zhì)(表 1, 編號(hào)11~12).

為了提升反應(yīng)效率, 當(dāng)把第一溫區(qū)的溫度升至40 ℃, 反應(yīng)能夠順利進(jìn)行, 產(chǎn)率和反應(yīng)液顏色均無(wú)明顯變化; 將進(jìn)樣速度提升60%, 反應(yīng)也能順利進(jìn)行, 產(chǎn)率和反應(yīng)現(xiàn)象依然保持; 當(dāng)進(jìn)樣速度提升100%, 即乙酰苯胺溶液和氯磺酸溶液的流量分別為15和9 mL/min時(shí), 反應(yīng)發(fā)生了明顯變化, 反應(yīng)液中有一些焦油狀物質(zhì), 產(chǎn)率也隨之降低(表 1, 編號(hào)13~15).這一結(jié)果再次表明, 如果乙酰苯胺在第一溫區(qū)轉(zhuǎn)化不完全, 接著在高溫下反應(yīng)容易生成副產(chǎn)物, 致使產(chǎn)率降低.在此反應(yīng)條件下降低氯磺酸的用量, 導(dǎo)致反應(yīng)不完全(表 1, 編號(hào)16).

以表 1中編號(hào)13的反應(yīng)條件為標(biāo)準(zhǔn)條件, 進(jìn)一步考察乙酰苯胺在不同溶劑中的反應(yīng)情況.乙酰苯胺在CHCl3、CH2ClCH2CH2Cl、CHCl2CH2Cl中都能完全轉(zhuǎn)化, 產(chǎn)率分別為93%、95%、96%. CH2Cl2因沸點(diǎn)較低, 不合適做此反應(yīng)的溶劑.

乙酰苯胺氯磺化的連續(xù)運(yùn)行實(shí)驗(yàn)表明了該反應(yīng)優(yōu)異的重現(xiàn)性.以2 mol的乙酰苯胺在1500 mL的DCE中的反應(yīng)為例, 以表 1中編號(hào)13的反應(yīng)條件為標(biāo)準(zhǔn), 3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別為:第一次反應(yīng)完成時(shí)間為203 min時(shí), 產(chǎn)率為94%;第二次反應(yīng)完成時(shí)間為205 min, 產(chǎn)率為95%;第三次反應(yīng)完成時(shí)間為205 min, 產(chǎn)率為93%.

與釜式反應(yīng)器相比, 該反應(yīng)的放大效應(yīng)不明顯, 方便直接放大反應(yīng)規(guī)模.中試實(shí)驗(yàn)使用單片反應(yīng)模塊持液量為338 mL、通道尺寸為4 mm×4 mm的反應(yīng)器, 經(jīng)優(yōu)化的反應(yīng)條件為:第一溫區(qū)裝了8片反應(yīng)模塊, 溫度設(shè)為35 ℃, 第二溫區(qū)裝了4片反應(yīng)模塊, 溫度設(shè)為100 ℃; 將乙酰苯胺(136 kg, 1006 mol)配成900 L的DCE溶液, 流量為720 mL/min; 氯磺酸(292 kg, 2506 mol)配成600 L的DCE溶液, 流量為480 mL/min.反應(yīng)器末端加一片反應(yīng)模塊作為換熱器, 外循環(huán)水的溫度控制在25~35 ℃之間, 不再使用背壓閥, 磺化液用2000 L的搪瓷反應(yīng)罐接收, 1262 min后反應(yīng)完畢, 后處理得到215 kg產(chǎn)品, 產(chǎn)率為92%.與傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)相比, 有明顯的優(yōu)點(diǎn), 具體情況見(jiàn)表 2.使用微通道反應(yīng)器, 節(jié)省了人工、減輕了勞動(dòng)強(qiáng)度、提高了反應(yīng)產(chǎn)率, 氯磺酸的使用量減少了49%, 硫酸和鹽酸排放量分別減少了62%, 有機(jī)物(折純?yōu)橐阴１桨?排放量減少了55%.

表 2  乙酰苯胺氯磺化反應(yīng)在釜式和微通道反應(yīng)器中反應(yīng)對(duì)比

按照表 1中編號(hào)13的反應(yīng)條件和反應(yīng)規(guī)模, 用乙酰苯胺氯磺化產(chǎn)物的DCE溶液作為原料, 實(shí)現(xiàn)了柳氮磺胺吡啶的合成.乙酰苯胺氯磺化反應(yīng)結(jié)束后, 反應(yīng)液倒入碎冰中以水解未反應(yīng)的氯磺酸, 進(jìn)一步使后處理得到的對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯DCE溶液與2-氨基吡啶直接反應(yīng), 得到2-氨基吡啶的對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺, 該產(chǎn)物經(jīng)過(guò)水解、重氮化、與水楊酸偶合, 以良好的產(chǎn)率(四步反應(yīng)總產(chǎn)率為75%)得到柳氮磺胺吡啶.在重氮化反應(yīng)過(guò)程中也使用了微通道反應(yīng)器, 避免了釜式反應(yīng)器重氮化偶合過(guò)程中溫度難以控制的問(wèn)題, 大大減少了焦油狀產(chǎn)物的生成, 顯著提高產(chǎn)物的產(chǎn)率和質(zhì)量.

4-氨基苯磺酰-2'-氨基吡啶(50.0 g, 200 mmol), 鹽酸(31%, 70.8 g, 602 mmol), 加蒸餾水配成500 mL的水溶液A由泵1以10 mL/min進(jìn)樣; 亞硝酸鈉(14.5 g, 210 mmol)配成150 mL的水溶液B由泵2以3 mL/min進(jìn)樣; 尿素(1.8 g, 30 mmol)和氫氧化鈉(12.0 g, 300 mmol)配成150 mL的水溶液C由泵3以3mL/min進(jìn)樣.

2.   結(jié)論

不論是乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)還是柳氮磺胺吡啶合成中的重氮化反應(yīng), 雙溫區(qū)碳化硅微通道反應(yīng)器使反應(yīng)物在反應(yīng)模塊中高效混合, 解決了反應(yīng)過(guò)程中的高效傳質(zhì)問(wèn)題; 碳化硅的高傳熱系數(shù), 反應(yīng)模塊大的換熱面積與反應(yīng)體積比, 使得反應(yīng)熱能夠被快速移除, 在乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)中, 能夠保持反應(yīng)溫度與外循環(huán)加熱油溫度的差值不超過(guò)5℃, 而重氮化的反應(yīng)溫度與外循環(huán)制冷液溫度的差值不超過(guò)3℃; 雙溫區(qū)設(shè)置實(shí)現(xiàn)了分步控制反應(yīng)溫度, 加速了反應(yīng)進(jìn)程, 縮短了反應(yīng)時(shí)間, 減少了副產(chǎn)物的生成, 確保了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定, 大大提高了反應(yīng)效率.

圖式 2.  用微通道反應(yīng)器合成柳氮磺胺吡啶

免責(zé)聲明：文章來(lái)源 doi: 10.6023/cjoc202003053  以傳播知識(shí)、有益學(xué)習(xí)和研究為宗旨。 轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除。