摘要：近年來，微流控技術(shù)（microfluidics）發(fā)展迅猛，在微通道條件下能夠?qū)ξ⒚准?jí)流體實(shí)現(xiàn)融合和剪切等精確控制，且與藥學(xué)、生命科學(xué)等學(xué)科相互交叉，在微球制備過程中通過改造微球結(jié)構(gòu)和添加功能性材料，使得制備的聚合物顆粒在化學(xué)分析、重金屬吸附和檢測(cè)等領(lǐng)域有著相當(dāng)廣泛的應(yīng)用。相對(duì)于傳統(tǒng)的微球制備方法，液滴微流控技術(shù)不僅可以構(gòu)建多種形態(tài)的微球，還能提供優(yōu)秀的模板，豐富和擴(kuò)展了微球的應(yīng)用領(lǐng)域。文章系統(tǒng)介紹了利用液滴微流控技術(shù)制備顆粒的裝置和基本原理，討論了制備核殼型、多孔型、各向異性功能型微球的方法和成果以及傳統(tǒng)微球制備方法的弊端。

前言

微球通常是指粒徑范圍在1~300 μm的球狀實(shí)體，也有小于1 μm納米粒子和直徑達(dá)1 000 μm的更大的顆粒。為了滿足微球在材料合成、藥物篩選、環(huán)境監(jiān)測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用需求，通常在以高分子材料為骨架的基礎(chǔ)上，進(jìn)行各種改性。制備微球的方法有多種，例如交聯(lián)固化法、溶劑揮發(fā)法、液滴微流控技術(shù)等。較于前兩者，液滴微流控技術(shù)可以制備多種性能優(yōu)良的聚合物粒子。例如在化學(xué)分析領(lǐng)域，可用于高效液相色譜填料；在制藥方面，將藥物鑲嵌在微球內(nèi)部，控制微球大小，可以改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；在吸附表征方面，通過改造微球內(nèi)部結(jié)構(gòu)，可以增大微球比表面積，進(jìn)而增加吸附量。綜上所述，針對(duì)不同的需求，可以衍生出多種架構(gòu)不同、功能不同的微球。

液滴微流控技術(shù)(microfluidics)是指基于微觀尺度下，在幾十至幾百微米的通道內(nèi)對(duì)流體進(jìn)行操控的一種技術(shù)。該技術(shù)起源于20世紀(jì)50年代，Skegges提出一種間隔式連續(xù)流動(dòng)技術(shù)，在流體管道中進(jìn)行分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)，顛覆了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法。發(fā)展至今，在裝置搭建方面經(jīng)歷了3次重大突破：首先是1998年，Xia等提出了關(guān)于聚二甲基硅氧烷(PDMS)軟刻蝕的方法，PDMS材料的出現(xiàn)是微流控技術(shù)的重要突破，為微流控技術(shù)的蓬勃發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；其次是在2001年Thorsen等突破了連續(xù)流的限制，實(shí)現(xiàn)了液滴的剪切，開啟了液滴微流控的歷史；最后是2005年，哈佛大學(xué)的Utada等采用玻璃毛細(xì)管制備了微流控裝置，這一舉措豐富了微流控技術(shù)方法的種類，目前大多數(shù)微流控制備微球的實(shí)驗(yàn)都是基于毛細(xì)管進(jìn)行的。

不管微流控技術(shù)如何變化，顧名思義，始終是“微流”與“控”的組合?！拔⒘鳌睂儆诹鞯涝O(shè)計(jì)，“控”屬于儀器，兩者組合完成對(duì)單相或者多相流體的精確控制與操作。微流控技術(shù)利用互不相溶的液體，在流體剪切力、壓力以及表面張力的共同作用下，可形成單分散、粒徑可控和分布均勻的微球。針對(duì)不同的需求，以微球?yàn)檩d體加入具有不同功能的材料，可以合成高分子微球或者聚合物粒子。微流控技術(shù)包含3個(gè)重要分支：液滴微流控、數(shù)字微流控和連續(xù)微流控。其中液滴微流控技術(shù)作為微流控芯片研究的重要分支，利用互不相溶的多相液體通過縮頸、拉伸、成球步驟后產(chǎn)生分散微液滴的非連續(xù)微流控技術(shù)。

本文綜述了近年來采用液滴微流控裝置制備核殼型、多孔型以及各向異性顆粒等不同形態(tài)功能型微球的研究進(jìn)展，同時(shí)也指出了傳統(tǒng)方法制備的弊端，從中得到啟發(fā)。

微球的傳統(tǒng)制備方法

在微流控方法還沒有得到普及之前，制備各種微球的傳統(tǒng)方法包括噴霧干燥法、懸浮聚合法、離子交聯(lián)法和乳液蒸發(fā)法等。上述方法都存在外力不穩(wěn)定，不同相混合時(shí)剪切力不均勻等弊端。導(dǎo)致得到的微球粒徑分布不均勻且粒徑難以控制；粒徑差異明顯，小至十幾微米，大至幾百微米；甚至可能會(huì)使內(nèi)部活性物流失，改變微球形貌。例如，在吸附領(lǐng)域，某些特定的裝置如旋流器對(duì)粒徑有嚴(yán)格的要求，由于粒徑的差異導(dǎo)致微球的體積、密度不均勻，進(jìn)而造成錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)結(jié)果。懸浮聚合法雖然是目前最為常見的制造多孔微球手段，但是需要通過機(jī)械攪拌或者振蕩等人工條件或分散劑的作用，將液相分散成液滴，期間需要添加引發(fā)劑和致孔劑，成球后還要去除殘留的致孔劑，需要多次清洗，工序非常繁瑣；再加上攪拌過程中力的不穩(wěn)定性，造成微球粒徑不均勻，而且內(nèi)容物質(zhì)容易從孔道中流出與接收相反應(yīng)導(dǎo)致雙向污染。馬歡采用懸浮聚合法制備Li2O微球，需要將Li2O3漿料注入液氮，在低溫真空環(huán)境下進(jìn)行煅燒，成本非常昂貴。

液滴微流控技術(shù)相對(duì)操作簡(jiǎn)單，制備的微球大小均勻、體系封閉、單分散性好，粒徑偏差可以穩(wěn)定控制在5%以下，特定條件下甚至可以達(dá)到1%；而且，試劑消耗量低、實(shí)驗(yàn)安全系數(shù)高、可以控制內(nèi)部組成含量、實(shí)現(xiàn)更加有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)；另外，均勻的球形形貌在回收再利用方面的優(yōu)勢(shì)也非常突出，因此成為當(dāng)前微球制備的主要實(shí)驗(yàn)手段。

3 液滴微流控研究

液滴微流控技術(shù)是Thorsen等首次提出，隨后Nie等先后報(bào)道了液滴微流控技術(shù)的研究成果：生物相容性極佳的微球，可以運(yùn)用在醫(yī)學(xué)診斷中；含有單個(gè)或多個(gè)液芯的聚合物膠囊，用于藥物口服。Wang等在2017年將微流控裝置分為聚二甲基硅氧烷軟刻法(PDMS)裝置和毛細(xì)管裝置。在PDMS裝置中，分散相與連續(xù)相在同一微通道中進(jìn)行剪切，制備過程簡(jiǎn)單，裝置氣密性好；在毛細(xì)管裝置中分散相需單獨(dú)一支通道接入連續(xù)流動(dòng)的管道，在流體界面處剪切成球，效率高且成本低。但是，兩種裝置依然各有不足：PDMS裝置由于其材料本身的性質(zhì)，在流體通過通道內(nèi)壁時(shí)對(duì)疏水性分子進(jìn)行吸收，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)的定量分析，即使采用改性表面技術(shù)，也很難達(dá)到理想效果；毛細(xì)管組裝的微流控系統(tǒng)，無需對(duì)壁面進(jìn)行修飾，但是對(duì)裝置的尺寸精度和清潔程度要求極高，實(shí)驗(yàn)操作過程中極易造成玻璃通道的堵塞。毛細(xì)管裝置衍生出了3種結(jié)構(gòu)（如圖 1所示）：共軸型(co-flow) 、聚集型(flow-focusing) 及T型(T-injunction) 微流控裝置。

通過圖 1的基本裝置或加以改進(jìn)，可以完成對(duì)液滴的分裂、融合、分選、捕獲以及定位，制備的液滴單分散性很好，有助于定量研究；同時(shí)反應(yīng)速度較快，試劑消耗量少，能節(jié)省大量試劑，操作也較為安全。經(jīng)過對(duì)試劑的選擇，可以設(shè)計(jì)出水包油(O/W)、水包氣(G/W)等乳液，通過增加毛細(xì)管裝置的級(jí)數(shù)或在PDMS上開更多通道完成更為復(fù)雜的油包水包氣(G/W/O)、水包油包水(W1/O/W2)液滴和復(fù)合乳液。產(chǎn)生的這些液滴通過UV照射、加熱、化學(xué)反應(yīng)或溶劑蒸發(fā)等多種手段，固化得到單分散的顆?；蛘吣z囊。通過進(jìn)一步的后續(xù)處理，可以得到諸如各向同性均勻微球、核-殼型微球、Janus等復(fù)雜的顆粒，這些粒子可以運(yùn)用在生物探針、表面增強(qiáng)拉曼光譜技術(shù)(SERS)檢測(cè)、重金屬吸附、藥物控釋、環(huán)境檢測(cè)多個(gè)研究領(lǐng)域，也可以在物理學(xué)中光、熱、磁等各種相應(yīng)特性中發(fā)揮作用。

近年來，利用液滴微流控技術(shù)已經(jīng)成功制備出核殼型微球、多孔型微球、各向異性微球、中空微球等多種特殊結(jié)構(gòu)的微球。鑒于在吸附、環(huán)境監(jiān)測(cè)、藥物傳遞、顆粒示蹤等領(lǐng)域的應(yīng)用需求，研究工作以核殼型、多孔型和各向異性微球的制備居多。

3.1 核殼型微球

核殼結(jié)構(gòu)通常以內(nèi)部的核和包覆在外部的殼構(gòu)成，具有優(yōu)異的化學(xué)和物理性能。一般通過分子間的作用力將兩者結(jié)合，是一種構(gòu)造新穎的復(fù)合材料。傳統(tǒng)核殼型微球制備通常采用乳液聚合法，步驟多，操作復(fù)雜，影響因素包括乳化劑的種類、用量和親水性等。

通過微流控裝置可以對(duì)核殼結(jié)構(gòu)微粒的組成成分、粒徑大小進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)，還可以包埋不同組分和不同尺寸的內(nèi)核，從而具備磁、光、生物反應(yīng)等不同特性。這類微球在微反應(yīng)器、示蹤顆粒等多個(gè)不同領(lǐng)域有著廣闊的前景，例如在藥物上的靶向傳遞等。一般而言，內(nèi)核與外殼由不同材料組成，外殼在保護(hù)內(nèi)核不受外界環(huán)境影響的同時(shí)還能增加微球或顆粒的機(jī)械強(qiáng)度和化學(xué)性能；限制微球個(gè)體的體積變化，保證完整性；確保分散性保護(hù)核心不聚集成大顆粒；限制外部離子選擇性進(jìn)入核心，保護(hù)活性核。微通道內(nèi)流體相的物理參數(shù)和壁面材料，是形成核殼型的關(guān)鍵。王號(hào)元等在水包油乳液體系基礎(chǔ)上，考慮離散相物性、壁面效應(yīng)和接觸角等多個(gè)參數(shù)，對(duì)液滴的穩(wěn)定性進(jìn)行了模擬計(jì)算，研究了離散相在連續(xù)相剪切作用下，形成核殼型結(jié)構(gòu)的機(jī)理，明確了液滴形成的穩(wěn)定性與流體參數(shù)、微通道材料的相關(guān)性。

如圖 2所示，是一種2級(jí)的共軸型微流控裝置。由3支圓管和2支方管組成，一共有三相液體，分別是內(nèi)相(IP)、中間相(MP)和外相(OP)。內(nèi)相經(jīng)中間相剪切形成分散的、獨(dú)立的小液滴后進(jìn)入2級(jí)管道，由流速較快的外相液體包裹，從而形成微球。通常MP以紫外光聚合單體為基底，如交聯(lián)劑二甲基丙烯酸二醇酯(EDGMA)等，添加表面活性劑和光引發(fā)劑，這樣在紫外燈照射下液滴可以得到固化，而IP和OP則根據(jù)乳液模板選擇成分。

Gong等利用液滴微流控技術(shù)，以阿司匹林溶液為分散相作為內(nèi)核，將Fe3O4顆粒添加到殼聚糖溶液中作為連續(xù)相，采用PDMS為板材制作聚焦型微流控裝置，合成了具有核殼結(jié)構(gòu)的液滴，再添加戊二醛與殼聚糖發(fā)生席夫堿反應(yīng)，得到以殼聚糖為外殼，阿司匹林為內(nèi)核且嵌有Fe3O4顆粒的微球。這樣的微球由于外殼具有極佳的生物相容性和無毒性，能夠很好地封存阿司匹林，具有緩釋作用。

Yang等將FeCl2和FeCl3按比例混入殼聚糖溶液作為分散相，添加油相剪切，形成的單分散液滴進(jìn)入NaOH水溶液中，干燥固化后，得到內(nèi)部含有Fe3O4納米顆粒的蝌蚪型微球。這類微球?qū)τ拖嗾宫F(xiàn)出極好的吸附能力，在磁鐵作用下還具備磁響應(yīng)特性，利于回收再利用。如圖 3所示磁性微球的制備過程以及微球在40 s內(nèi)完成吸附同時(shí)展現(xiàn)出磁響應(yīng)特性。

Vericella等采用聚焦型微流控裝置，制備了具有高滲透性的以硅酮為外殼，內(nèi)含碳酸鹽液芯的核殼型微膠囊，通過這種封裝的形態(tài)可以完成對(duì)CO2的捕獲，與普通的液體吸附劑相比，能大幅提高對(duì)CO2吸附量。如圖 4所示，CO2通過高滲透性的硅酮外殼擴(kuò)散到內(nèi)部，被液態(tài)的碳酸鹽內(nèi)芯吸收，又通過加熱釋放CO2，實(shí)現(xiàn)CO2的捕獲與再生循環(huán)。

核殼型微球是將不同材料和結(jié)構(gòu)結(jié)合起來，內(nèi)部相互協(xié)同穩(wěn)定的活性粒子。這樣的形態(tài)衍生了豐富的架構(gòu)和功能：對(duì)結(jié)構(gòu)而言，有狹義的核殼結(jié)構(gòu)、蛋黃殼結(jié)構(gòu)、中空結(jié)構(gòu)。區(qū)別在于內(nèi)部空間的利用，核與殼之間的腔體是否存在空隙或由多相組成，以及核的數(shù)量；對(duì)功能而言，得益于核殼微球的結(jié)構(gòu)能夠保護(hù)并封存內(nèi)部物質(zhì)，具有優(yōu)越的轉(zhuǎn)換和儲(chǔ)存性能。在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，核殼微球能夠在特定環(huán)境中打開外殼，釋放內(nèi)核用于靶向傳遞。核殼微球也可以與金屬氧化物結(jié)合，在生物電池，催化劑等方面發(fā)揮作用。

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