有機(jī)金屬，是一種具有碳金屬鍵的物質(zhì)，它們可提供類似于碳負(fù)離子的結(jié)構(gòu)，可被用來形成有機(jī)化合物的碳-碳骨架，因此它們?cè)谟袡C(jī)合成中至關(guān)重要的。該有機(jī)金屬物種的性質(zhì)由金屬的性質(zhì)決定。一般來說，由于金屬和碳之間的電負(fù)性差異越大，極化度越大。因此，有機(jī)金屬反應(yīng)活性物種隨著電負(fù)性差異的增加而增加。下表列出了有機(jī)合成中常用作的有機(jī)金屬試劑的碳與金屬之間電負(fù)性的差異。表中，有機(jī)鋰物質(zhì)反應(yīng)活性是最高的，有機(jī)鎂物質(zhì)的活性僅次于有機(jī)鋰。事實(shí)上，有機(jī)鋰和有機(jī)鎂物質(zhì)對(duì)各種親電試劑（包括羰基化合物如醛、酮和酯）具有高反應(yīng)活性。然而，這種有機(jī)金屬物質(zhì)的高反應(yīng)活性常常難以控制，特別是在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的情況下。 

2  有機(jī)鋰

在金屬有機(jī)化合物中，有機(jī)鋰的活性是最高的，因此有機(jī)鋰在有機(jī)合成中的應(yīng)用十分廣泛。然而，有機(jī)鋰的高活性限制了其的應(yīng)用及合成，原因如下：

a.有機(jī)鋰不穩(wěn)定，它們必須在很低的溫度下合成，為防止高度不穩(wěn)定的有機(jī)鋰的分解，常常需要極低的溫度（低于-78℃）；

b.有機(jī)鋰參加的反應(yīng)往往是非常迅速的，并且伴隨著強(qiáng)放熱過程，在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中很難控制；

因此，有機(jī)鋰的工業(yè)化應(yīng)用受到了很大的限制。連續(xù)流微反應(yīng)器具有比傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù)，在此，我們綜述了微反應(yīng)器在解決有機(jī)鋰的產(chǎn)生以及與親電試劑反應(yīng)方面的應(yīng)用。

3  鋰-鹵交換反應(yīng)（Halogen-Li exchange reaction）

盡管H-Li交換（拔氫、去質(zhì)子化）以及碳鋰化反應(yīng)是合成有機(jī)鋰的重要方法，但是實(shí)際操作中用的最普遍的則是X-Li交換反應(yīng)。鋰鹵交換反應(yīng)的選擇性受到形成的碳負(fù)離子的穩(wěn)定性控制，一般說來有sp>>sp²>>sp³。從這個(gè)角度來看，叔丁基鋰的活潑型最強(qiáng)，因?yàn)樾纬傻氖宥』奶钾?fù)離子最穩(wěn)定。順序?yàn)?/span>ArCH₂Br>ArBr>ArCH₂CH₂Br>Ar(CH)_nCl。

3.1   芳基鋰和雜芳基鋰

2003年，文獻(xiàn)JP 2003-337787、JP 4639042報(bào)道了微反應(yīng)器中溴苯衍生物與n-BuLi的Br-Li交換反應(yīng)，該反應(yīng)可以在0℃下進(jìn)行，比釜式反應(yīng)器中的反應(yīng)溫度高很多，如圖1所示。這是因?yàn)槲⒎磻?yīng)器的傳熱系數(shù)高并且停留時(shí)間短導(dǎo)致。得到的有機(jī)鋰與不同的親電試劑進(jìn)行反應(yīng)，包括TMS-Cl、苯甲醛、DMF等。微反應(yīng)器同樣適用于鹵代雜環(huán)芳烴的X-Li交換反應(yīng)。

文獻(xiàn)“Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8, 440”¹報(bào)道了一種間溴茴香醚與丁基鋰進(jìn)行X-Li交換反應(yīng)，得到的不穩(wěn)定的中間體使用DMF淬滅得到間甲氧基苯甲醛。該反應(yīng)在一個(gè)二級(jí)反應(yīng)器中進(jìn)行，在幾乎等溫條件下運(yùn)行24h，產(chǎn)量達(dá)到24g/h。

文獻(xiàn)“Org. Proc. Res. Dev. 2007, 8, 455”²報(bào)道了類似的反應(yīng)，間溴茴香醚經(jīng)過鋰鹵交換得到間甲氧基苯鋰，如下圖所示，然后和二甲氨基環(huán)己酮反應(yīng)得到產(chǎn)品阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬多。

間二溴苯與對(duì)二溴苯與n-BuLi的Br-Li交換反應(yīng)在微反應(yīng)器中的反應(yīng)溫度可在20℃下進(jìn)行，而同樣的反應(yīng)在間歇反應(yīng)器中需要在-48℃以下進(jìn)行（Chem. Asian J. 2007, 2, 1513³）。文獻(xiàn)“Chem. Eng. Technol. 2008, 31, 1140”⁴開發(fā)了一種產(chǎn)生和消耗對(duì)溴苯鋰的反應(yīng)器，這種反應(yīng)器包括混合單元、反應(yīng)單元和換熱單元等。

另外，文獻(xiàn)“J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3046”⁵報(bào)道，鄰二溴苯與n-BuLi的Br-Li交換在微反應(yīng)器中可在-78℃下進(jìn)行，但是在釜式反應(yīng)器中該反應(yīng)需在-110℃下進(jìn)行，這是因?yàn)锽r-Li交換形成的鄰鋰溴苯很容易脫去LiBr形成苯炔中間體。圖3表明了產(chǎn)品的收率與溫度和停留時(shí)間的關(guān)系。這種溫度-停留時(shí)間圖很直觀地揭示了活性中間體的穩(wěn)定性及最優(yōu)的反應(yīng)條件。實(shí)際上，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)的停留時(shí)間和反應(yīng)溫度，可以得到收率較高的目標(biāo)產(chǎn)品。Br-Li交換形成的鄰鋰溴苯與一系列的親電試劑反應(yīng)，如三氟甲磺酸甲酯、氯化二甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三丁基氯化錫、苯甲醛、乙醛、乙酰苯等，可以得到一系列溴苯衍生物。另外，在最優(yōu)條件下，使用集成的連續(xù)流微反應(yīng)器（包括四個(gè)混合器、四個(gè)微型管式反應(yīng)器）順序地與兩個(gè)親電試劑反應(yīng)可以得到一系列鄰、間、對(duì)位取代的苯衍生物，并且收率均較高，在53~93%。

此外，還有另外一些芳基鋰和雜芳基鋰在微反應(yīng)器中的制備和應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)如下。

文獻(xiàn)“RSC Adv. 2011, 1, 5, 758”⁶在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行了多步反應(yīng)合成了TAC-101（4-[3,5-bis(trimethylsilyl)benzamido]benzoic acid）系列產(chǎn)品。該路線以間三溴苯為初始原料，在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行三步Br–Li交換反應(yīng)，每步交換反應(yīng)后得到的苯鋰中間體與一種親電試劑反應(yīng)。為了達(dá)到反應(yīng)的目的，該微反應(yīng)器系統(tǒng)包括六個(gè)混合器和六個(gè)微管反應(yīng)器。通過調(diào)節(jié)每個(gè)反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間，每步反應(yīng)的收率均達(dá)到理想效果。值得注意的是，總的停留時(shí)間12.2s，根據(jù)硅基團(tuán)的性質(zhì)不同，產(chǎn)量在132~194mg/min。

文獻(xiàn)“Chem. Eng. J. 2008, 135S, S17”⁷報(bào)道了微反應(yīng)器內(nèi)溴萘與正丁基鋰反應(yīng)后形成的萘鋰與9,10-蒽醌反應(yīng)，得到萘取代的蒽醌，微反應(yīng)器的混合器為the caterpillar split–recombine micromixer，微反應(yīng)器的溫度為-20℃，轉(zhuǎn)化率85%，純度97%。

文獻(xiàn)“Aust. J. Chem. 2013, 66, 199”⁸、“Green Chem. 2011, 13, 1110”⁹等通過溴代吡啶的Br–Li交換反應(yīng)可以得到吡啶鋰中間體，這是向吡啶環(huán)上引入取代基的重要手段。相對(duì)于傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器來說，使用微反應(yīng)器可以使這些反應(yīng)在較高的溫度下進(jìn)行，比如吡啶鋰的反應(yīng)溫度為-28℃，溴吡啶鋰的反應(yīng)溫度為0℃。對(duì)于二溴吡啶來說，使用多級(jí)微反應(yīng)器系統(tǒng)可向吡啶環(huán)上引入兩個(gè)親電基團(tuán)。此外，文獻(xiàn)“Synlett 2008, 1361”¹⁰報(bào)道微反應(yīng)器中溴代吡啶的Br–Li交換反應(yīng)及與酮的親電加成反應(yīng)可在0℃下進(jìn)行，并且可進(jìn)行原位淬滅。

文獻(xiàn)“Chem. Asian J. 2013, 8, 705”¹¹報(bào)道，若使用含氟的親電試劑（如）與芳基鋰或雜芳基鋰反應(yīng)可以生成相應(yīng)的氟化物。這也為制備氟化物提供一種新的思路。

氣態(tài)CO2在連續(xù)流中也可以作為一種親電試劑。例如，文獻(xiàn)“RSC Adv. 2014, 4, 26, 13430”¹²報(bào)道通過拔氫得到的雜芳基鋰中間體與CO2反應(yīng)后經(jīng)過質(zhì)子化可以得到相應(yīng)的羧酸。

另外，文獻(xiàn)“Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 32, 8416”¹³報(bào)道了在微反應(yīng)器中通過芳基鋰、烷基鋰、或芳基鋰和CO₂制備酮的方法，相對(duì)于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器來說，在抑制對(duì)稱酮和叔醇副產(chǎn)品有顯著的優(yōu)勢(shì)。過量的CO2對(duì)下游反應(yīng)不利，可以通過加入一個(gè)真空脫氣罐來解決。芳基鋰在乙醚中的活性比在THF中的活性高，因此實(shí)驗(yàn)1#至實(shí)驗(yàn)5有大量的對(duì)稱酮（homocoupling reaction，一般使用金屬催化劑進(jìn)行催化）生成，并且溫度越高，其活性越高，目標(biāo)產(chǎn)品羧酸的收率越低。

3.2    官能芳基鋰

硝基化合物在有機(jī)合成中是一類重要的中間體，硝基不僅可以直接反應(yīng)，而且是氨基的前體。但是，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器中硝基化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用非常有限，這可能是因?yàn)橄趸c金屬有機(jī)試劑是不相容的。例如，鄰位帶有硝基的芳香鋰與芳香鎂僅在極低的溫度下才能得到，并且根據(jù)文獻(xiàn)“”報(bào)道，間、對(duì)為帶有硝基的芳香鋰、芳香鎂通過傳統(tǒng)釜式方法是得不到的。相反，文獻(xiàn)“”報(bào)道，連續(xù)流微反應(yīng)器中，通過選擇合適的反應(yīng)溫度和停留時(shí)間可以得到鄰、間、對(duì)位硝基的芳香鋰，并且硝基可不進(jìn)行保護(hù)。

通常情況下，含有羰基的化合物在進(jìn)行鋰化反應(yīng)之前要對(duì)羰基進(jìn)行保護(hù)，但是文獻(xiàn)“Nature Communications 2011, 2, 264”¹⁴報(bào)道，連續(xù)流微反應(yīng)器使含酮羰基的化合物的鋰化反應(yīng)在酮羰基未經(jīng)保護(hù)的情況下成為可能。通過顯著降低反應(yīng)的停留時(shí)間（0.003s或者更少），不保護(hù)酮羰基的條件下，通過芳香碘與苯基鋰的I-Li交換反應(yīng)得到含有酮羰基的芳香鋰。在不影響酮羰基的條件下，得到的芳基鋰可與一系列的親電試劑進(jìn)行反應(yīng)。并且，通過這種方法成功低合成了天然化合物pauciflorol F，收率可達(dá)81%，5min運(yùn)行時(shí)間可得產(chǎn)品1.06g。

文獻(xiàn)“Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1877”¹⁵報(bào)道了微反應(yīng)器中鄰溴苯異硫氰酸酯與丁基鋰在室溫下反應(yīng)生成鄰鋰苯異硫氰酸酯。然而，由于這種中間體的不穩(wěn)定性，該反應(yīng)的時(shí)間為16 ms。這種中間體與苯異氰酸酯與溴化芐反應(yīng)生成一系列的Thioquinazolinones。

文獻(xiàn)“Chem. Eur. J. 2014, 20, 7931”¹⁶Br–Li交換反應(yīng)產(chǎn)生的官能芳基鋰可直接與CO2反應(yīng)生成官能苯甲酸，在此過程中，官能團(tuán)不會(huì)收到影響。這種方法也可合成一些活性酯。

芳基硼酸及酯在過度金屬催化領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，例如Suzuki–Miyaura耦合反應(yīng)。制備這些硼化合物最常用的方法是格氏試劑或有機(jī)鋰試劑與三烷基硼反應(yīng)（Organometallics, 1983, 2, 1316）。盡管這種傳統(tǒng)的方法應(yīng)用普遍，但是當(dāng)?shù)孜镏泻信c有機(jī)金屬不相容的親電官能團(tuán)時(shí)，如烷氧羰基、氰基、硝基等，這種方法就很難行得通?；蛘叻蓟鹚狨タ梢酝ㄟ^鹵代芳香烴或者三氟甲磺酸芳香酯與四烷氧基乙硼烷的Pd催化耦合反應(yīng)來制備。這種方法適用于的官能團(tuán)范圍廣。芳香胺的硼化也有文獻(xiàn)報(bào)道（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1846）。¹⁷然而，由于硼化試劑（四烷氧基乙硼烷、二烷氧基硼烷等）十分昂貴，這些方法均不適合大規(guī)模生產(chǎn)。因此，必須考慮使用三烷基硼酸鹽來制備一些含有親電官能團(tuán)的芳基硼酸酯。

文獻(xiàn)文獻(xiàn)“Org. Lett. 2016, 18, 3630”¹⁸、“Org. Lett. 2011, 13, 3312”¹⁹、“Chem. Eur. J. 2014, 20, 263”²⁰、“Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10665”²¹等報(bào)道了連續(xù)流微反應(yīng)器內(nèi)依次通過金屬化作用、硼化作用制備芳基硼酸或芳基硼酸酯的方法。例如，文獻(xiàn)“Chem. Commun. 2012, 48, 11211”²²報(bào)道，微反應(yīng)器中鋰鹵交換產(chǎn)生的芳香鋰與異丙醇頻哪醇硼酸酯反應(yīng)可生成相應(yīng)的芳香硼酸頻哪醇酯，收率很理想。顯著地，由于微反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時(shí)間極短，含親電官能團(tuán)的芳基鋰迅速產(chǎn)生并且在分解之前就參與到下步反應(yīng)中去。因此，含烷氧羰基、氰基、硝基的芳香鹵均適合最優(yōu)條件，而在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中這些中間體非常容易分解。此外，還需注意的是，最簡(jiǎn)單的苯基硼酸頻哪醇酯可在較高的溫度下合成，如在24℃下，收率達(dá)到92%。

微反應(yīng)器中硼化反應(yīng)還可以與鈀催化的Suzuki–Miyaura耦聯(lián)反應(yīng)結(jié)合起來。

3.3    烯基鋰

烯基鋰在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用。烯基溴和等摩爾的異丁基鋰在0或20℃下在微反應(yīng)器內(nèi)可有效地產(chǎn)生烯基鋰，而在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中則需要兩個(gè)當(dāng)量的叔丁基鋰及更低的溫度。²³得到的烯基鋰中間體再與一系列的親電試劑反應(yīng)可以得到一系列相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)品。

文獻(xiàn)“Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3245”報(bào)道了精確控制停留時(shí)間的作用。通過選擇合適的停留時(shí)間，可以控制1,2-二氯乙烯鋰反應(yīng)按照不同的路線進(jìn)行，從而產(chǎn)生不同的產(chǎn)品。停留時(shí)間較短時(shí)，1,2-二氯乙烯鋰與一種親電試劑反應(yīng)得到一取代的1,2-二氯乙烯。繼續(xù)使用s-BuLi拔氫，接著與第二種親電試劑反應(yīng)可以得到1,2-二取代的1,2-二氯乙烯。停留時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，1,2-二氯乙烯基鋰發(fā)生β-消除反應(yīng)消除了LiCl生成氯乙炔，如果使用過量的s-BuLi，氯乙炔會(huì)進(jìn)行拔氫得到2-氯乙炔鋰。2-氯乙炔鋰與一種親電試劑反應(yīng)可以得到氯乙炔的一取代物。氯乙炔的一取代物再與s-BuLi進(jìn)行Cl–Li反應(yīng)，接著與第二種親電試劑反應(yīng)可以得到二取代的乙炔。因此，烯烴和炔烴均可按照期望選擇性的得到。文獻(xiàn)“Chem. Lett. 2015, 44, 214”²⁴報(bào)道了一種類似的轉(zhuǎn)化，通過控制停留時(shí)間，三氯乙烯鋰可直接與親電試劑反應(yīng)生成取代的三氯乙烯，也可進(jìn)行消除后再進(jìn)行鋰鹵交換得到取代的氯乙炔。

α-三氟甲基乙烯基鋰是構(gòu)建含CF3-基團(tuán)的分子的重要基礎(chǔ)材料。然而，在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中由于會(huì)發(fā)生極快的消除LiF從而產(chǎn)生1,1-二氟丙二烯，它的制備和后續(xù)的反應(yīng)均需要極地的溫度，如-100℃以下。但是如果使用微反應(yīng)器，α-三氟甲基乙烯基鋰的生成和后續(xù)與親電試劑的反應(yīng)在-78℃下即可進(jìn)行（Chem. Commun. 2014, 50, 15079）。

不飽和化合物的碳鋰化反應(yīng)，如烯烴、炔烴、烯缺等是構(gòu)建C-C鍵的一種有吸引力的方法，因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)生成了一種二級(jí)的有機(jī)鋰中間體，可以與后面的一系列親電試劑反應(yīng)。文獻(xiàn)“Org. Lett. 2009, 11, 3614”²⁶使用一種多級(jí)的微反應(yīng)器系統(tǒng)，共軛的烯缺與芳基鋰發(fā)生碳鋰化反應(yīng)，得到的丙二烯基鋰再與氯硅烷反應(yīng)生成一系列硅烷基丙二烯，收率很高。

3.4    炔基鋰

末端炔烴與LDA（二異丙基氨基鋰）反應(yīng)可形成炔基鋰，這是因?yàn)槟┒舜_定的C-H是酸性的。這個(gè)反應(yīng)可在微反應(yīng)器中進(jìn)行，得到的炔基鋰連續(xù)地與CO2反應(yīng)可以得到羧酸（RSC Adv 2014, 4, 13430）。

3.5   芐基鋰與烯丙基鋰

芐基鋰可通過萘鋰的還原鋰化反應(yīng)來制備。但是，在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中這種方法會(huì)發(fā)生Wurtz-type自身耦聯(lián)反應(yīng)生成聯(lián)芐。²⁷不過，在微混合器中由于混合時(shí)間極短可以解決這個(gè)問題。因此，氯化芐使用萘鋰的鋰化反應(yīng)接著進(jìn)行與親電試劑的反應(yīng)可以得到收率很高的目標(biāo)產(chǎn)品。

文獻(xiàn)“Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 7140”²⁸報(bào)道，在停留時(shí)間很短的微反應(yīng)器中，含有醛羰基的芐基鋰的生成及后續(xù)與一系列親電試劑的反應(yīng)可在不影響醛基的條件下進(jìn)行。一般而言，醛類的要比酮類更活潑，這使得它們?cè)诓贿M(jìn)行保護(hù)的條件下反應(yīng)比較困難。因此需要極短的停留時(shí)間（1.3ms），以及較低的反應(yīng)溫度（-78℃）。

文獻(xiàn)“Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 3375”²⁹報(bào)道了一種有趣的轉(zhuǎn)化，1-溴-2-溴甲基苯與正丁基鋰的Br–Li交換反應(yīng)得到鄰溴芐基鋰，鄰溴芐基鋰與未反應(yīng)的原料反應(yīng)可得1,2-二（2-溴苯基）乙烷。1,2-二（2-溴苯基）乙烷再與正丁基鋰進(jìn)行Br–Li交換反應(yīng)生成2-（2-溴苯乙基）苯基鋰。該中間體與CO2反應(yīng)后再進(jìn)行第三次Br-Li交換反應(yīng)得到二苯并環(huán)庚酮，這是一種三環(huán)抗抑郁藥，并可作為阿米替林的前體。為除去反應(yīng)中過量的CO2，可在反應(yīng)器系統(tǒng)中加入一種脫氣裝置。二苯并環(huán)庚酮與3-（二甲氨基）丙基氯化鎂反應(yīng)后經(jīng)過水解可得到阿米替林。

文獻(xiàn)“Org. Lett. 2014, 16, 5632”³⁰報(bào)道的方法是一種產(chǎn)生烯丙基鋰的有效的方法。在連續(xù)反應(yīng)器中正丁基鋰與1,3-三甲基硅丙烯反應(yīng)可得到烯丙基鋰，烯丙基鋰在背壓條件下可與CO反應(yīng)。配上加熱裝置，可加速CO的捕捉反應(yīng)。

3.6   烷基鋰

全氟烷基鋰很容易進(jìn)行快速的消除反應(yīng)，消除一分子LiF后形成全氟烯烴（Acc. Chem. Res. 2008, 41, 817）³¹。因此，連續(xù)流的微反應(yīng)器是制備這些全氟烷基鋰及進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的有效手段。^1,32全氟烷基鋰與親電試劑的反應(yīng)通常有兩種方法。比較流行的方法是使用一種親電試劑對(duì)全服烷基鋰進(jìn)行原位的捕捉。而使用連續(xù)流微反應(yīng)器更有利于實(shí)現(xiàn)這種方法，并且反應(yīng)的溫度（例如0℃）要比在傳統(tǒng)間歇釜中的溫度高的多（-78℃）。第二種方法是全服烷基鋰在沒有親電試劑的情況下先產(chǎn)生，然后再加入親電試劑。這種方法在連續(xù)流未反應(yīng)中也很容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)橛捎谖⒎磻?yīng)器中的停留時(shí)間與反應(yīng)溫度均很容易控制，可以很好的控制消除反應(yīng)。這種方法對(duì)高活性的親電試劑比較有效，比如三丁基氯化錫、三氟甲磺酸三甲基硅酯及異氰酸酯等，這些物質(zhì)與鋰化過程都是不相容的。

烯烴的碳鋰化反應(yīng)是一種制備烷基鋰的有用的方法。例如，微反應(yīng)器中全氟環(huán)戊烯與雜芳基鋰的連續(xù)碳鋰化反應(yīng)（鋰鹵交換反應(yīng)）并分別消除LiF后得到光敏的二芳基乙烯，這個(gè)過程中不需要冷凍的條件，因?yàn)槲⒎磻?yīng)器可以有效地控制溫度和停留時(shí)間。相反，如果使用傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)器，反應(yīng)的溫度要低于-78℃。

鹵代甲基鋰常被用來作為羰基化合物同系化反應(yīng)的試劑。鹵代甲基鋰通常在冷凍條件下通過鹵代甲烷的鋰鹵交換反應(yīng)制備。這是因?yàn)辂u代甲基鋰在較高溫度下容易發(fā)生α-消除反應(yīng)，生成碳烯（卡賓）。然而，文獻(xiàn)“Advanced Synthesis & Catalysis 2015, 357, 21”³⁵報(bào)道通過在微反應(yīng)器中控制反應(yīng)的停留時(shí)間（0.18s），可以在較高溫度下制備高活性的氯甲基鋰并且和一系列的親電試劑進(jìn)行反應(yīng)。

7   環(huán)氧基鋰及氮雜環(huán)丙烷基基鋰

環(huán)氧化合物和氮雜環(huán)丙烷去質(zhì)子化后得到環(huán)氧基鋰和氮雜環(huán)丙烷基鋰，之后再與親電試劑進(jìn)行反應(yīng)得到不同取代基的環(huán)氧化合物及氮雜環(huán)丙烷，這是制備這兩類化合物的重要的方法。^{37, 38}

由于停留時(shí)間非常短，連續(xù)流微反應(yīng)器使不穩(wěn)定的環(huán)氧基鋰及氮雜環(huán)丙基鋰的制備及后續(xù)的反應(yīng)成為了可能。例如，文獻(xiàn)“J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1654”³⁹報(bào)道，微反應(yīng)器內(nèi)氧化苯乙烯與異丁基鋰在-78℃下反應(yīng)可以生產(chǎn)α-芳基環(huán)氧基鋰，而傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器的反應(yīng)溫度要低得多，達(dá)到-100℃以下。此外，文獻(xiàn)“Chem. Lett. 2009, 38, 1060”⁴⁰、“Chem. Lett. 2009, 38, 486”⁴¹、“Chem. Eur. J. 2010, 16, 14149”⁴²等報(bào)道了微反應(yīng)器還可以用來制備α-三苯基硅烷基環(huán)氧基鋰與氮雜環(huán)丙基鋰以及后續(xù)的反應(yīng)。此外，文獻(xiàn)“Chem. Eur. J. 2013, 19, 1872”⁴³還報(bào)道了官能化的氮雜環(huán)丙烷及1,2,3,4-四氫異喹啉在微反應(yīng)器中的制備等。

3.8   Lithium Ynolates

傳統(tǒng)間歇釜式反應(yīng)器制備Lithium Ynolates通常需要低溫條件，并且當(dāng)間歇工藝進(jìn)行放大時(shí)，反應(yīng)放出的熱很難控制。

3.9   有機(jī)鋰化合物異構(gòu)體的控制

在某些情況下，有機(jī)鋰化合物會(huì)異構(gòu)化形成同分異構(gòu)體。在這種情況下，反應(yīng)的路徑可以通過微反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間和溫度進(jìn)行控制。

下面的例子說明了通過控制微反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)時(shí)間可以對(duì)芳基鋰是否發(fā)生異構(gòu)化進(jìn)行控制。1-溴-2,5-二甲氧基-3-硝基苯與苯基鋰在-48℃下在微反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)0.06s可得到一種沒有異構(gòu)化的芳基鋰，而當(dāng)停留時(shí)間延長(zhǎng)至62s，鋰的位置會(huì)發(fā)生遷移，如下圖所示。兩種芳基鋰分別與醛反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，收率分別為84%和68%。

微反應(yīng)器內(nèi)可以精確控制反應(yīng)的停留時(shí)間及溫度，因此可以控制反應(yīng)按照不同的路線進(jìn)行。例如，文獻(xiàn)“Chem. Lett. 2011, 40, 393”⁴⁵苯并噻吩-3-鋰與苯并呋喃-3-鋰與親電試劑的反應(yīng)可以發(fā)生在開環(huán)以前，亦可以發(fā)生在開環(huán)之后，如下圖所示，最終得到的產(chǎn)物也不相同。

3.10  有機(jī)鋰反應(yīng)的選擇性控制

化學(xué)反應(yīng)的選擇性很大程度上由反應(yīng)的機(jī)理控制。然而，對(duì)于那些在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中進(jìn)行極快的反應(yīng)來說，向一種反應(yīng)物中加入另一種反應(yīng)物后缺少均相的反應(yīng)環(huán)境，此時(shí)反應(yīng)機(jī)理并不能控制選擇性。因此，這些反應(yīng)不能使用傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)器進(jìn)行控制。在這種情況下，混合效果決定了產(chǎn)品的選擇性（disguised chemical selectivity）⁴⁶。為得到基于反應(yīng)機(jī)理的可預(yù)測(cè)的選擇性，需要極快的混合。極快的混合可以通過微觀混合器來實(shí)現(xiàn)。^47-51

盡管丁基鋰是等摩爾量的，傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中的二鹵代聯(lián)苯的鋰鹵交換反應(yīng)通常產(chǎn)生單鋰化和二鋰化產(chǎn)品的混合物，這是因?yàn)榉磻?yīng)在反應(yīng)體系在達(dá)到均相之前就已經(jīng)進(jìn)行。⁵²

例如，文獻(xiàn)“Beilstein J. Org.Chem. 2009, 5, 16”⁵³及文獻(xiàn)“Org. Lett. 2008, 10, 3937”⁵⁴報(bào)道的二溴聯(lián)苯的單鋰化反應(yīng)，例如2,2’-二溴聯(lián)苯、4,4’-二溴聯(lián)苯、2,7-二溴-9,9’-二辛基芴，2,2’-二溴-1,1’-聯(lián)萘、5,5’-二溴-2,2’-聯(lián)噻吩等，可以使用微觀混合器在嚴(yán)格控制二溴聯(lián)苯的與丁基鋰的當(dāng)量為1:1的條件下進(jìn)行。當(dāng)微觀混合器的內(nèi)徑降低或者物料的流速增大時(shí)，單鋰化的選擇性提高。這可能是因?yàn)閮?nèi)徑降低、流速加快可以使物料在短時(shí)間內(nèi)混合均勻，從而降低多鋰化的可能。此外，使用集成的微反應(yīng)器組可以在聯(lián)苯上連續(xù)地引入兩個(gè)不同的親電基團(tuán)，從而得到不對(duì)稱取代的聯(lián)苯，這是合成光敏化合物等功能性材料的中間體的重要方法。

對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)性的連鎖反應(yīng)來說，微觀混合也是控制選擇性的有力方法。例如，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器中，有機(jī)鋰試劑與草酸二酯或者是草酰氯的反應(yīng)的收率很低是因?yàn)樽畛跎a(chǎn)的產(chǎn)品與有機(jī)鋰試劑繼續(xù)反應(yīng)生成醇類或二酮類的副產(chǎn)品。而文獻(xiàn)“Chem. Commun. 2013, 49, 3242”報(bào)道⁵⁸，快速的微觀混合使芳基鋰與草酸二酯的反應(yīng)的選擇性大大提高。

微觀混合還有利于提高反應(yīng)的化學(xué)選擇性?；瘜W(xué)選擇性在一定的反應(yīng)條件下，優(yōu)先對(duì)底物分子（含有兩個(gè)或以上可以反應(yīng)的官能團(tuán)）中某一官能團(tuán)起化學(xué)反應(yīng)。一般說來，如果一種官能團(tuán)的活性比另外一種的活性高，那么親電取代反應(yīng)比較簡(jiǎn)單，即優(yōu)先與活性高的基團(tuán)反應(yīng)。但是當(dāng)反應(yīng)的速度過快時(shí)，這種說法就不成立。例如，文獻(xiàn)“Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1914”⁵⁹報(bào)道，盡管醛的活性比酮的活性高苯甲?；郊兹┡c等摩爾的苯基鋰在間歇反應(yīng)器中反應(yīng)，得到三種產(chǎn)品的混合物。相反，而使用微觀混合的反應(yīng)器則可以顯著提高化學(xué)選擇性，在較高的流速條件下可以得到收率很高的目標(biāo)產(chǎn)品。

3.11   有機(jī)鋰化物反應(yīng)的整合（integration of organolithium reactions）

結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子通常經(jīng)過多步反應(yīng)合成，反應(yīng)過程中的中間體在進(jìn)行下步反應(yīng)之前一般要經(jīng)過分離或者純化，使得合成過程消耗大量的人力與時(shí)間。為滿足合成一系列具有特定官能團(tuán)的化合物的需要，多步化學(xué)反應(yīng)的速度和效率急需提高，這可以通過時(shí)間和空間兩個(gè)維度進(jìn)行整合，比如可以一鍋法⁶⁰或連續(xù)流⁶¹。

文獻(xiàn)“J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 35, 12245”⁶²報(bào)道了一種在連續(xù)流反應(yīng)器中苯炔與功能性芳基鋰的碳鋰化反應(yīng)，緊接著得到的聯(lián)苯鋰與親電試劑反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品的例子。2-溴苯基鋰和一種功能性的芳基鋰可以通過1-溴-2-碘苯與一種相應(yīng)鹵代苯分別在連續(xù)反應(yīng)器中下反應(yīng)得到，并且兩種物質(zhì)在-70℃混合。在順序反應(yīng)器（可進(jìn)行多步反應(yīng)）中，2-溴苯基鋰在-30℃下脫去溴化氫生成苯炔中間體，這個(gè)過程不會(huì)影響官能性芳基鋰。緊接著，苯炔與芳基鋰發(fā)生碳鋰化反應(yīng)得到聯(lián)芳基鋰。聯(lián)芳基鋰再與親電試劑反應(yīng)得到三種物質(zhì)耦合的新的化合物。這種方法可以用來合成農(nóng)藥啶酰菌胺的另外一種中間體4-氯聯(lián)苯-2-胺（文獻(xiàn)報(bào)道該中間體以對(duì)氯苯硼酸和鄰氯硝基苯為原料，在N,N-二甲基乙酰胺和水的溶液中以鈀炭為催化劑、碳酸鉀為助催化劑經(jīng)Suzuki反應(yīng)得4′-氯-2-硝基聯(lián)苯；在乙醇溶液中然后以鋅粉或鐵粉為還原劑回流下還原得到，收率60-70%，或者以對(duì)氯苯肼和苯胺為原料縮合得到）。

鋰鹵交換反應(yīng)得到的芳基鋰參與金屬催化的耦聯(lián)反應(yīng)（例如金屬Pd催化的Murahashi耦聯(lián)反應(yīng)，JOC,1979,44,2408）拓展了連續(xù)流微反應(yīng)器在有機(jī)金屬合成中的應(yīng)用空間。不過，當(dāng)金屬Pd催化的Murahashi耦聯(lián)反應(yīng)，即鹵代芳烴與芳基鋰的耦合反應(yīng)速度較慢時(shí)，Br–Li交換反應(yīng)中產(chǎn)生的BuBr會(huì)帶來一系列的副反應(yīng)。不過，根據(jù)文獻(xiàn)“Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7543”⁶³報(bào)道，可以通過使用特殊配體的催化劑（PEPPSI-SIPr，[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene] (3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride）來加快耦聯(lián)的速度。因此，鋰鹵交換反應(yīng)后接著進(jìn)行Murahashi耦聯(lián)反應(yīng)為不同的芳基或雜芳基溴的耦聯(lián)得到聯(lián)苯或聯(lián)雜苯提供一種直接的手段。此外，這種方法還可以用來耦聯(lián)鹵代乙烯基。⁶³芳基鋰在FeCl₃催化下可以實(shí)現(xiàn)oxidative homocoupling。⁶⁴有機(jī)鋰試劑還可以用于金屬催化的1,4-加成反應(yīng)。

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