微流控芯片實(shí)驗(yàn)室技術(shù)在化學(xué)合成中的應(yīng)用可以釋放新的效率潛力

如果您的實(shí)驗(yàn)室感覺試劑、設(shè)備和人員過于擁擠，那么也許是時候縮小規(guī)模了。如今，借助微流體技術(shù)，您可以隨心所欲地獲得大小。令人驚訝的是，噴墨打印機(jī)促成了微流體的誕生，其原理從 1970 年代和 1980 年代開始擴(kuò)展到生物分析系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，流體可以使用外部泵或儲液器在連續(xù)流動的情況下進(jìn)入微通道. 這些系統(tǒng)將它們與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室濕器區(qū)分開來的兩個關(guān)鍵特征是試劑的恒定和可控流量，以及它們的小尺寸，廣泛地量化為在至少一個維度上保持小于一毫米的通道。

隨后幾年的研究、開發(fā)和生產(chǎn)尋求優(yōu)化通道和基底材料、流體運(yùn)動和輸送，最終目標(biāo)是將整個生物或化學(xué)工作流程密封地隔離在一個小型化設(shè)備上，產(chǎn)生一個經(jīng)驗(yàn)理想——一個實(shí)驗(yàn)室芯片 (LOC)，或者微型全分析系統(tǒng) (TAS)。今天，它們經(jīng)常用于生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域并取得巨大成功，包括基因組制備和分析、高通量篩選平臺以及基于組織培養(yǎng)的疾病建模中的仿生類器官系統(tǒng)研究。它們在合成化學(xué)中的成功應(yīng)用正在出現(xiàn)和加速。

實(shí)現(xiàn)小規(guī)模的好處

將工作流轉(zhuǎn)移到 LOC 的內(nèi)在好處在成本、效率和準(zhǔn)確性方面可能是驚人的。小型化具有顯著減少試劑使用的明顯優(yōu)勢，并且在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的下游，最大限度地減少浪費(fèi)、溢出和清理問題，使實(shí)驗(yàn)室工作更整潔、更可持續(xù)。 

由外部泵或儲液器引導(dǎo)的連續(xù)流動——或者最近的數(shù)字化、基于液滴的設(shè)備，使用電勢和其他電位來混合或分離溶液——允許精確體積的可重復(fù)輸送，以及對反應(yīng)時間和條件的高度控制. 這些因素有助于促進(jìn)實(shí)時測量、操作和檢測，而不僅僅是在終點(diǎn)，并且不斷增強(qiáng)的從頭到尾保持在芯片上的能力，而無需在中間或終端步驟退出 LOC 以重新- 縮放或重新校準(zhǔn)。不太明顯的是，微通道向占據(jù)它的流體賦予層流而不是湍流。層流在自然界中很少見，并以重要方式改變流體動力學(xué)：1) 它降低了表示慣性力和粘性力之比的雷諾數(shù)，減少了試劑的不可預(yù)測性和回流，從而提高了混合的保真度；2) 它通過分子擴(kuò)散促進(jìn)混合，這在傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室器具中是隨機(jī)的并且非常耗時。 

擴(kuò)展到化學(xué)合成和微反應(yīng)器的興起

微流體裝置具有額外的嵌入特性，特別適合于化學(xué)合成和實(shí)現(xiàn)作為微反應(yīng)器的新功能，這是一個不斷擴(kuò)大的研究和生產(chǎn)領(lǐng)域，緊隨其在生物醫(yī)學(xué)研究中的廣泛應(yīng)用。在許多方面，這些新發(fā)展是互補(bǔ)的，特別是在分子和醫(yī)學(xué)探針的產(chǎn)生以及藥物合成方面。最重要的是，它們的高表面張力和低重力轉(zhuǎn)化為高效的傳熱和傳質(zhì)特性，通常比在標(biāo)準(zhǔn)間歇式反應(yīng)器中測量的高兩個數(shù)量級，這意味著：1) 熱量快速消散；2) 可以很快達(dá)到反應(yīng)平衡。因此，高度放熱（閱讀：潛在爆炸性）有機(jī)合成反應(yīng)通?？梢栽谖⒎磻?yīng)器中以相當(dāng)高的效率和產(chǎn)率進(jìn)行，當(dāng)它們太危險而無法放大到間歇反應(yīng)器時。例如，重氮化學(xué)可以產(chǎn)生一系列與藥學(xué)相關(guān)的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定會導(dǎo)致爆炸，通常需要采取包括持續(xù)低溫冷卻在內(nèi)的安全措施。微反應(yīng)器中的合成可以減輕危險和要求，同時通常可以提高產(chǎn)量并消除不需要的反應(yīng)副產(chǎn)物。重氮化學(xué)可以產(chǎn)生一系列與藥學(xué)相關(guān)的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定會導(dǎo)致爆炸，通常需要采取包括持續(xù)低溫冷卻在內(nèi)的安全措施。微反應(yīng)器中的合成可以減輕危險和要求，同時通?？梢蕴岣弋a(chǎn)量并消除不需要的反應(yīng)副產(chǎn)物。重氮化學(xué)可以產(chǎn)生一系列與藥學(xué)相關(guān)的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定會導(dǎo)致爆炸，通常需要采取包括持續(xù)低溫冷卻在內(nèi)的安全措施。微反應(yīng)器中的合成可以減輕危險和要求，同時通?？梢蕴岣弋a(chǎn)量并消除不需要的反應(yīng)副產(chǎn)物。

提高反應(yīng)效率具有顯著的額外好處。對于正電子發(fā)射斷層掃描中使用的放射性標(biāo)記示蹤劑探針，生產(chǎn)和使用可能會超過它們的快速衰減。此外，效率原則可以通過在通道或更強(qiáng)大的液滴格式中多路復(fù)用它們來測試和優(yōu)化反應(yīng)條件。通過這種方式，研究人員可以制定策略來實(shí)時改變濃度、化合物停留時間和切換溶劑，以提取重要的中間產(chǎn)品，同時提高最終產(chǎn)品的效率。例如，在通過結(jié)合二酮和肼生產(chǎn)唑類時。

由于在實(shí)驗(yàn)室/實(shí)驗(yàn)、中試和商業(yè)操作之間重新設(shè)計合成路線的常見且不可預(yù)測的需要，在微型反應(yīng)器和間歇反應(yīng)器之間移動以達(dá)到生產(chǎn)規(guī)?？赡軙霈F(xiàn)問題。然而，向外擴(kuò)展而不是向上擴(kuò)展的策略已經(jīng)取得了初步成功。換句話說，研究人員無需根據(jù)規(guī)模重新評估合成反應(yīng)，而是可以維持微反應(yīng)器規(guī)模的操作，同時添加更多等效的微流體設(shè)備以達(dá)到所需的總輸出。通過這種方式，可以忠實(shí)地保持微反應(yīng)器的小尺寸和物理特性的優(yōu)點(diǎn)，同時完全避免重新優(yōu)化。 

注意事項、限制和解決方案

然而，LOC 微反應(yīng)器存在局限性。實(shí)際上，芯片材料決定了可以發(fā)生什么樣的合成反應(yīng)。玻璃，或與硅結(jié)合的玻璃，由于其相對惰性的特性，長期以來一直是首選的標(biāo)準(zhǔn)材料。然而，現(xiàn)代 LOC 通常由聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 組成，它賦予了靈活性，可以創(chuàng)建交叉流動通道并使用專門的 Quake 閥控制流量或壓力。 

合成反應(yīng)中的一個主要問題是像 PDMS 這樣的材料容易被有機(jī)溶劑溶脹或溶解。此外，使用大量重力或浮力的反應(yīng)，包括蒸餾或相分離，通常更適合間歇反應(yīng)器。最后，多相反應(yīng)，尤其是固體或沉淀反應(yīng)物，會堵塞微流體通道。 

為了使藥物發(fā)現(xiàn)的合成反應(yīng)自動化，研究人員已經(jīng)開始解決這些和其他限制。值得注意的是，原理驗(yàn)證研究表明，數(shù)字微流體裝置 (EWOD) 上的電潤濕使微反應(yīng)器擺脫了外部壓力要求的束縛，否則會堵塞流動通道，并通過用離子液體封裝它們并驅(qū)動它們四處移動來擺脫固定的極性有機(jī)溶劑LOC 通過阻力產(chǎn)生的電位。采用多種策略和材料（包括紙張）的各種數(shù)字 LOC 設(shè)備的開發(fā)和改進(jìn)可能是未來釋放微反應(yīng)器潛力的最引人注目的一步。