“我不是藥神” 的播出，把中國的藥企又推到了浪尖上。中國藥企如何在仿制藥領(lǐng)域盡快生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)低價的藥品？有機化學(xué)遇到了連續(xù)流技術(shù)，掌握了這兩項技術(shù)，未來做一下藥神也未必沒有可能。

Steven V. Ley是劍橋大學(xué)化學(xué)系主任，皇家化學(xué)會前任會長、“英國最重要的100位科學(xué)家之一”、世界連續(xù)流動化學(xué)界大牛之一。有了有機化學(xué)和連續(xù)流技術(shù)兩項技能，Steven V. Ley馳騁在化學(xué)合成的沙場上，碩果累累。

Steven Ley 通過微通道連續(xù)流化學(xué)和一些純化手段對格列衛(wèi)-伊馬替尼Gleevec（Imatinib mesylate）進行了全合成的示范。整個過程充分證明：全連續(xù)反應(yīng)-分離純化-在線檢測的集成是完全可以實現(xiàn)的。

這將從根本上解決藥物化學(xué)成分API生產(chǎn)的成本高和質(zhì)量控制難的兩大挑戰(zhàn)。下面我們就來看看，格列衛(wèi)中活性成分伊馬替尼（Imatinib ）是如何連續(xù)合成的？

對伊馬替尼的剖析可以看出，該分子由三個反應(yīng)構(gòu)成：布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯(lián)反應(yīng)，酰鹵-胺縮合反應(yīng)及親核反應(yīng)。

第一步用酰鹵和苯胺合成生成酰胺（化合物4）

第二步是典型的親核取代反應(yīng)，芐氯與仲胺反應(yīng)生成（化合物6）。

再通過布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到（化合物1），即伊馬替尼（Imatinib ）

在伊馬替尼（Imatinib ）全合成過程中用到了連續(xù)合成、連續(xù)分離、連續(xù)溶劑置換及在線檢測等技術(shù)。

連續(xù)流動全合成是一個復(fù)雜的過程。不同合成步驟之間需要實現(xiàn)分離純化的連續(xù)化，以及不同反應(yīng)的溶劑自動切換及解決溶解性的問題。目前連續(xù)流技術(shù)發(fā)展迅猛，連續(xù)反應(yīng)、連續(xù)分離、連續(xù)結(jié)晶及在線檢測都已有完善的設(shè)備可以使用。

康寧專注于微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新，多年來和麻省理工學(xué)院，Zaiput科技公司以及Magritek Benchtop NMR等世界一流創(chuàng)新團隊緊密合作，打造“微反應(yīng)+微分離+在線控制：連續(xù)化學(xué)反應(yīng)快速篩選平臺”并取得成功。

該工藝平臺自動化程度高，可對工藝條件進行快速篩選，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知?？稍诙虝r間內(nèi)建立強大的化合物庫，并可無縫放大，在實驗室條件下提供批量產(chǎn)品供臨床使用。

康寧一體化平臺可以開發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的一系列困難反應(yīng)，產(chǎn)生新的知識產(chǎn)權(quán)，在激烈的市場競爭中保持競爭優(yōu)勢。同時康寧可以提高3500噸年通量的工業(yè)化微反應(yīng)器及Zaiput連續(xù)分離設(shè)備。

連續(xù)流反應(yīng)器由于具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動化，自動記錄等優(yōu)點。具有很強的數(shù)據(jù)追溯性，非常便于品質(zhì)管理，受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續(xù)流反應(yīng)器。使用連續(xù)流反應(yīng)器不僅能應(yīng)用于關(guān)鍵步驟，而且能在藥物合成的全合成中得到應(yīng)用。

制藥設(shè)備的小型化、智能化，將完全顛覆未來藥品研發(fā)和生產(chǎn)的模式。歐美、印度的制藥巨頭們正在進行著藥品生產(chǎn)的大變革。強生、輝瑞、默沙東、吉利德、禮來、百時美施貴寶、葛蘭素史克等都在本土建立連續(xù)流技術(shù)中心，加緊工業(yè)4.0的步伐 -智能化連續(xù)生產(chǎn)。

要想造福百姓，研發(fā)和生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)和低廉的藥品，選擇連續(xù)流技術(shù)或許是一條正確的道路。參考文獻：Chem. Commun. 2010, 46, 2450