微流體學(xué)深度學(xué)習(xí)技術(shù)簡(jiǎn)介

基于微流體的設(shè)備的獨(dú)特功能在許多不同的應(yīng)用領(lǐng)域帶來(lái)了巨大的進(jìn)步，包括實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究。然而，這項(xiàng)技術(shù)的全部潛力還沒有發(fā)揮出來(lái)?yè)?jù)需要像生成過(guò)程一樣高效地進(jìn)行分析。
在這方面，機(jī)器學(xué)習(xí)是一類基于人工智能(AI)的方法，已被應(yīng)用于生物技術(shù)應(yīng)用中的數(shù)據(jù)處理，如液體活檢中的疾病檢測(cè)、單細(xì)胞脂肪篩查、癌癥篩查、細(xì)胞計(jì)數(shù)和預(yù)測(cè)油包水乳狀液大小。最近，深度學(xué)習(xí)顯示了分析圖像或序列等結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的能力。第一個(gè)例子是無(wú)標(biāo)簽細(xì)胞分類，其中體系結(jié)構(gòu)識(shí)別來(lái)自預(yù)定義特征的細(xì)胞或原始圖像作為輸入，利用深度網(wǎng)絡(luò)的能力來(lái)提取相關(guān)特征以改進(jìn)預(yù)測(cè)。在這篇綜述中，我們將討論更簡(jiǎn)單和更復(fù)雜的深度學(xué)習(xí)體系結(jié)構(gòu)，以分析不同的數(shù)據(jù)集。

用于生物分析的深度學(xué)習(xí)體系結(jié)構(gòu)

無(wú)標(biāo)簽細(xì)胞分類可以用最簡(jiǎn)單的架構(gòu)實(shí)現(xiàn)：非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)到非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。例如，非結(jié)構(gòu)化輸入可以是細(xì)胞特性的矢量(圓度、周長(zhǎng)和長(zhǎng)軸長(zhǎng)度)，并且軸可以是細(xì)胞類型/類別。一個(gè)例子是喬治亞理工學(xué)院Hang Lu團(tuán)隊(duì)在微流控芯片中對(duì)線蟲的定位和定向，該芯片用于對(duì)生物體中的突觸小點(diǎn)模式進(jìn)行成像。在Vasilevich等人的優(yōu)秀評(píng)論中描述了另一個(gè)有趣的應(yīng)用。

圖1：固定在微流控芯片中的線蟲突觸部位的熒光顯微照片。

其他深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠處理順序數(shù)據(jù)，例如由微流控設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。這些類型的網(wǎng)絡(luò)稱為遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RNN)，可以根據(jù)它們的輸出進(jìn)一步劃分：從順序到非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)體系結(jié)構(gòu)在接收到順序輸入后產(chǎn)生單一輸出。序列是其中元素的順序很重要的矢量(例如，序列或圖像)，而對(duì)于非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，元素的順序并不重要(例如，細(xì)胞特性的矢量-寬度、長(zhǎng)度等)。在序列到非結(jié)構(gòu)化架構(gòu)的情況下，訓(xùn)練是通過(guò)一種稱為時(shí)間反向傳播的技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如，這可用于表征微流控軟測(cè)量，以解決其局限性，如響應(yīng)的非線性和滯后。Das等人在校準(zhǔn)階段應(yīng)用深度學(xué)習(xí)來(lái)同時(shí)估計(jì)接觸壓力的大小和位置。他們制造了兩個(gè)不同的傳感器來(lái)獲取數(shù)據(jù)，一個(gè)有一個(gè)單一的直線微通道，在三個(gè)部分中有三個(gè)不同的橫截面面積，另一個(gè)有一個(gè)單一大小的微通道，但在不同的位置有三個(gè)圖案。實(shí)驗(yàn)是通過(guò)在傳感器的更多位置以不同的速度和壓力壓縮頂面來(lái)進(jìn)行的。由模塊化網(wǎng)絡(luò)組成的RNN算法能夠?qū)毫憫?yīng)具有滯后性的非線性特性進(jìn)行建模，并能找到壓力的位置。

圖2：不同設(shè)計(jì)和截面的軟壓力傳感器

另一方面，序列到序列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提供序列數(shù)據(jù)作為輸出。DNA堿基調(diào)用就是一個(gè)例子：Minion納米孔測(cè)序平臺(tái)，這是一種高通量DNA測(cè)序儀，可以在數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析。從這種類型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中受益的應(yīng)用是那些可以通過(guò)考慮先前的測(cè)量來(lái)提高精度的應(yīng)用，例如通過(guò)體積或質(zhì)量的細(xì)胞生長(zhǎng)。例如，每個(gè)脈沖幅度對(duì)應(yīng)于細(xì)胞的通過(guò)，這意味著輸入序列的每個(gè)元素都被注釋。
圖像可以使用深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)可以處理空間分布的數(shù)據(jù)。這帶來(lái)了對(duì)細(xì)胞分類的進(jìn)一步改進(jìn)，并且可以直接完成，而不需要事先人工提取特征。用于處理圖像的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)稱為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)。用于分析圖像的元素是卷積塊，其可以被描述為沿圖像滑動(dòng)并且在處理的圖像區(qū)域內(nèi)輸出該過(guò)濾器的像素值的加權(quán)和并應(yīng)用非線性變換的過(guò)濾器。這些卷積層提取特征映射中最主要的值。一個(gè)例子是應(yīng)用深度學(xué)習(xí)CNN來(lái)高通量地對(duì)淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞的二元組進(jìn)行分類。

圖像到圖像的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被用于許多應(yīng)用中，但由于從細(xì)胞輪廓開始生成完全分割的圖像的可能性，圖像分割是一個(gè)日益增長(zhǎng)的感興趣的領(lǐng)域。例如，在神經(jīng)細(xì)胞分割應(yīng)用中，目標(biāo)是將輸入圖像中的每個(gè)像素映射到語(yǔ)料庫(kù)中存在的許多類別中的一個(gè)。神經(jīng)細(xì)胞圖像被分割成標(biāo)記軸突(藍(lán)色)、髓鞘(紅色)和背景(黑色)的區(qū)域

圖3：圖像和相應(yīng)輸出標(biāo)簽的示例：軸突(圖中的藍(lán)色)、髓鞘(紅色)和背景(黑色)

視頻處理和深度學(xué)習(xí)

這些不同的方法可以一起用于分析視頻，例如Buggenhim和他的同事使用RNN和CNN的組合來(lái)識(shí)別造血系，實(shí)際上他們可以在細(xì)胞表達(dá)常規(guī)分子標(biāo)記之前預(yù)測(cè)細(xì)胞的分化。第一步通過(guò)應(yīng)用CNN從亮場(chǎng)圖像中提取特征，然后利用RNN對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，通過(guò)考慮之前的幀來(lái)及時(shí)跟蹤信息。

具有深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的器官芯片(OOC)和人工智能自主生命系統(tǒng)

深度學(xué)習(xí)算法可能會(huì)對(duì)像芯片器官這樣更復(fù)雜的系統(tǒng)產(chǎn)生巨大影響。OOC是一種3D微流體設(shè)備，它提供了復(fù)制組織或整個(gè)器官并研究它們的活動(dòng)和環(huán)境的可能性。隨著OOC設(shè)備的不斷發(fā)展，大量數(shù)據(jù)將從組織和器官在其體外環(huán)境中發(fā)育的圖像和視頻饋送到深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)；此外，可以通過(guò)類似于現(xiàn)代組織病理學(xué)分析的方式分析大部分組織和器官以檢測(cè)空間異質(zhì)性。CNN已經(jīng)被用來(lái)組織和分類組織形態(tài)信息，因此也可以用來(lái)分析芯片上組織培養(yǎng)的熒光顯微圖像。

圖4：使用經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的CNN對(duì)1024×1024像素圖像塊進(jìn)行自動(dòng)平鋪和分類，可以用棕色觀察到病變定位的全局概況

深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)可以在新興的多器官系統(tǒng)領(lǐng)域?qū)嵤员O(jiān)測(cè)單個(gè)器官，評(píng)估它們的通信，提供對(duì)多個(gè)OOC系統(tǒng)的實(shí)時(shí)控制；非常有趣的是，這也可能導(dǎo)致一個(gè)可以自我調(diào)節(jié)的多器官系統(tǒng)。

用于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和控制的深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)可能是研究需要并行化和控制多因素的復(fù)雜環(huán)境的一個(gè)很好的資源。Zymerg開發(fā)了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，可以控制數(shù)千種平行的基于微孔的培養(yǎng)，其中的算法處理微流控決定，如注射什么和何時(shí)注射。使用深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)后分析的一個(gè)例子是Nguyen和他的同事的研究，在該研究中，不同的因素，如溫度、光線、食物供應(yīng)和各種污染物，可以評(píng)估它們對(duì)微藻生長(zhǎng)的影響。

圖5：微生理系統(tǒng)平臺(tái)及其流程劃分

基于云的深度學(xué)習(xí)

微流控醫(yī)療點(diǎn)診斷學(xué)、食品安全、抗體生產(chǎn)、療法、疫苗和供應(yīng)鏈?zhǔn)强梢詮纳疃葘W(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的整合中受益的領(lǐng)域。通過(guò)向網(wǎng)絡(luò)提供全球分布的數(shù)據(jù)，例如，通過(guò)基于紙張的分析生成的數(shù)據(jù)，深度學(xué)習(xí)算法可以跟蹤、預(yù)測(cè)并最終控制疫情。

總結(jié)

在這篇簡(jiǎn)短的綜述中，介紹了可以整合深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的不同生物技術(shù)應(yīng)用。特別是，微流體學(xué)和深度學(xué)習(xí)算法的結(jié)合具有巨大的潛力，可以分析由高度并行化的系統(tǒng)產(chǎn)生的越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，這可能會(huì)以強(qiáng)大的方式加速研究。最后，在實(shí)驗(yàn)室中集成這項(xiàng)技術(shù)帶來(lái)了相對(duì)較低的挑戰(zhàn)和成本