多年以來(lái)，各類新型生物標(biāo)志物相繼被發(fā)現(xiàn)和利用，使得很多疾病有了更快速、更準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)，一些疾病如腫瘤等，早期診斷是其能否被治愈的關(guān)鍵，因而近年來(lái)，腫瘤標(biāo)志物成了當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

然而，盡管發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物如此之多，再加上腫瘤標(biāo)志物通常在正常和良性疾病情況下也有不同程度表達(dá)，因此，腫瘤標(biāo)志物對(duì)特定的腫瘤通常缺乏特異性。而在臨床實(shí)踐中，如何正確而又有效地使用腫瘤標(biāo)志物，在國(guó)際上，一些學(xué)會(huì)或組織制定了一些指南，如美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)會(huì)、美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組（EGTM）等。但由于長(zhǎng)期以來(lái)所形成的觀念和人們對(duì)腫瘤的恐懼心理，腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用仍存在諸多的問(wèn)題。

現(xiàn)如今各類高精準(zhǔn)度的檢測(cè)方法，如高通量測(cè)序、微流控芯片、人工智能數(shù)據(jù)分析等技術(shù)的快速發(fā)展又重新定義了之前還未臨床應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于之前因個(gè)體差異或無(wú)特異性等原因無(wú)法應(yīng)用到臨床上的標(biāo)志物，無(wú)疑是大有所助。同樣的，一些極其微量的標(biāo)志物或變化甚微的標(biāo)志也在這些新興檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展下顯形?；蛟S你傾向于發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物，或許你更熱衷于舊標(biāo)志物檢測(cè)改進(jìn)，無(wú)論哪兩者，只有能夠使用到臨床的標(biāo)志物才是有用的，而這也是現(xiàn)在研究的最大問(wèn)題。

2018新型生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用研討會(huì)將于3月9號(hào)到3月10號(hào)在上海舉辦的，以臨床應(yīng)用需求為導(dǎo)向去研究標(biāo)志物，以各類新興檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用為專題討論探索標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，從應(yīng)用、從實(shí)際出發(fā)，真正意義上地讓標(biāo)志物助力精準(zhǔn)診斷。以下是小編節(jié)選部分會(huì)議內(nèi)容。

基于人工智能的腫瘤免疫抑制劑療效預(yù)測(cè)及新生抗原篩選

腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近年來(lái)癌癥治療手段中最有希望的方法之一。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune-checkpoint blockade）通過(guò)解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制通路，激活免疫細(xì)胞消滅腫瘤。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多類腫瘤治療中表現(xiàn)出了令人振奮的臨床效果，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然會(huì)出現(xiàn)響應(yīng)率低，個(gè)體化差異大等臨床問(wèn)題。如何基于特定的biomarkers以及計(jì)算模型，對(duì)于腫瘤患者進(jìn)行有效的個(gè)體化的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測(cè)，是該類腫瘤免疫治療的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的劉琦教授，在報(bào)告中將系統(tǒng)探討了腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)的相關(guān)計(jì)算生物學(xué)問(wèn)題。基于高通量測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建一站式AI模型（one-stop AI model）進(jìn)行腫瘤免疫抑制劑療效預(yù)測(cè)的計(jì)算框架，該計(jì)算框架將有利于整合現(xiàn)有的多類biomarkers進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，以及基于已知樣本挖掘潛在的新的biomarkers?；谏鲜龇治觯芯空哌M(jìn)一步指出了免疫抑制劑療效預(yù)測(cè)領(lǐng)域若干重要的計(jì)算研究方向。

腫瘤免疫標(biāo)志物多指標(biāo)綜合評(píng)估模型——更好的腫瘤免疫治療藥物療效預(yù)測(cè)

以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法近段時(shí)間好消息不斷，新適應(yīng)癥的審批和新藥上市進(jìn)程明顯加快，2017年以來(lái)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了兩款新藥Durvalumab，Avelumab。Keytuda更是躋身晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療，但是患者治療有效的響應(yīng)率低，平均只有20%-30%左右，阻礙了藥物的上市進(jìn)程和增加了治療成本，亟需好的biomarker區(qū)分獲益患者。PD-L1表達(dá)水平是目前比較受認(rèn)可的檢測(cè)指標(biāo)，但是其敏感性和特異性還有很多不足。許多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負(fù)載（tumor mutation burden,TMB）跟免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法呈正相關(guān)，高水平的TMB已經(jīng)能幫助預(yù)測(cè)肺癌、膀胱癌、黑色素瘤的腫瘤免疫治療效果，TMB有望成為下一個(gè)潛在的biomarker。

然而TMB并不和免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤的能力直接相關(guān)，腫瘤突變基因需要有效呈遞到腫瘤細(xì)胞表面，產(chǎn)生能被免疫細(xì)胞識(shí)別的新抗原Neoantigen，才能觸發(fā)免疫系統(tǒng)鎖定和殺死腫瘤。如何權(quán)衡和選擇，尋找更有代表性的TMB指標(biāo)成為關(guān)鍵。此外，除了TMB，是否需要納入更多免疫相關(guān)的指標(biāo)，也是需要探討的問(wèn)題。

單分子免疫陣列技術(shù)（SiMoA）多重檢測(cè)技術(shù)在生物標(biāo)志物研究與診斷的應(yīng)用

SiMoA是目前最靈敏的免疫分析方法，類似于傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），但較ELISA的靈敏度提高了1000倍。因?yàn)樵贓LISA檢測(cè)法中，標(biāo)記酶所產(chǎn)生的熒光會(huì)在大范圍內(nèi)發(fā)散，無(wú)法檢測(cè)低濃度的微量物質(zhì)；而SiMoA則巧妙地使用了飛摩爾水平的反應(yīng)室陣列，可對(duì)單個(gè)分子進(jìn)行捕獲檢測(cè)并控制熒光發(fā)散，使得檢測(cè)精度大大提高。如果將ELISA形象比作電視機(jī)的模擬信號(hào)，SiMoA的分布式陣列則是更清晰更先進(jìn)的數(shù)字信號(hào)。

SiMoA的檢測(cè)精度達(dá)到了飛摩爾的水平，可與金標(biāo)準(zhǔn)的核酸PCR相當(dāng)。而核酸PCR成本昂貴，SiMoA則很好地融合了核酸PCR的靈敏度和ELISA的簡(jiǎn)單易用。多重檢測(cè)的SiMoA實(shí)現(xiàn)后，表明其有望與當(dāng)紅的多重PCR同臺(tái)競(jìng)技，在疾病早期檢測(cè)、血篩、新藥研發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮更大影響。

這項(xiàng)技術(shù)的持有者Quanterix公司，首席科學(xué)和醫(yī)學(xué)顧問(wèn)Andreas Jeromin屆時(shí)將介紹其在Biomarker領(lǐng)域的應(yīng)用。Quanterix公司成立于2007年，是典型的技術(shù)初創(chuàng)型企業(yè)，目前只有數(shù)十名員工。雖然不太起眼，但它的技術(shù)創(chuàng)始人卻同樣是Illumina公司的技術(shù)創(chuàng)始人。公司目前由VC資金支持，其支持者包括了貝恩資本、國(guó)家癌癥研究所、生物梅里埃，以及專門獵取尖端技術(shù)的、隸屬于美國(guó)CIA中情局的風(fēng)投企業(yè)In-Q-Tel等

尿液標(biāo)志物研究與產(chǎn)業(yè)化

生物標(biāo)志物，對(duì)于疾病的早期診斷、預(yù)測(cè)、治療乃至預(yù)后監(jiān)測(cè)，都具有特殊意義?；谡Ｉ頎顟B(tài)下人體尿液蛋白質(zhì)組學(xué)的研究鑒定，發(fā)現(xiàn)有些尿液蛋白質(zhì)是比較穩(wěn)定的。如果這些蛋白質(zhì)在正常機(jī)體表現(xiàn)得比較穩(wěn)定，在某些病理性情況下發(fā)生了比較大的變化，而且其變化幅度遠(yuǎn)高于正常機(jī)體，那么這些正常情況下穩(wěn)定、但在病理狀態(tài)下變化劇烈的蛋白質(zhì)，就可以被視為良好的生物標(biāo)志物。正常情況下的較大波動(dòng)，則恰恰說(shuō)明了尿液的敏感性，尿液可以反映出很多機(jī)體的生理變化。尿液的無(wú)創(chuàng)取材減輕了患者的痛苦，膀胱癌是一種多基因功能異常導(dǎo)致的基因組疾病，通過(guò)研究尿路系統(tǒng)不同組織與病理起源的腫瘤分子突變譜系特征，不同個(gè)體的腫瘤基因組突變背景各異將導(dǎo)致其對(duì)常規(guī)臨床放化療、手術(shù)、靶向藥物治療的反應(yīng)性的差異，利用人工智能方法優(yōu)化復(fù)合靶標(biāo)設(shè)計(jì)將極大地降低液體活檢的時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本，同時(shí)提高相關(guān)靶標(biāo)的人群及不同腫瘤亞型的覆蓋廣度。智能檢測(cè)系統(tǒng)、用于結(jié)果解讀的基因搜索器與人工智能預(yù)測(cè)系統(tǒng)、綜合多學(xué)科大數(shù)據(jù)的腫瘤精準(zhǔn)診治臨床專家決策支持系統(tǒng)等人工智能產(chǎn)品。