一般而言，一款新藥的誕生，需要?dú)v經(jīng)選擇藥物作用靶點(diǎn)、確定先導(dǎo)化合物、選定候選藥物、在動(dòng)物上開(kāi)展安全性和有效性評(píng)估、在人體上進(jìn)行臨床試驗(yàn)等一系列過(guò)程。

我們現(xiàn)在藥物研發(fā)主要基于分子、細(xì)胞、動(dòng)物而得出的，要經(jīng)過(guò)動(dòng)物到人這個(gè)過(guò)程，而不能直接在人體上進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)闀?huì)涉及到藥物毒性、有效性問(wèn)題，但是動(dòng)物模型跟人，還是相差很遠(yuǎn)。因此，非常需要一個(gè)可以接近人體的疾病模型，以此來(lái)降低新藥研發(fā)成本和縮短研發(fā)時(shí)間。

類器官的應(yīng)用可以大大提高藥物的研發(fā)效率。

類器官是什么

顧名思義，類器官即類似于真實(shí)器官。

類器官是利用干細(xì)胞的自我更新和分化能力,在體外培養(yǎng)形成的一種微小組織器官類似物,在很大程度上具有體內(nèi)相應(yīng)器官的功能。

類器官?gòu)浹a(bǔ)了傳統(tǒng)研究中細(xì)胞簡(jiǎn)單模型與動(dòng)物復(fù)雜模型的不足,為生命體關(guān)鍵功能研究提供了重要實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn),并在疾病機(jī)理研究,藥物篩選,再生醫(yī)學(xué),生物材料評(píng)價(jià)等方面具有重大理論意義和應(yīng)用前景。

以iPSC分化來(lái)源的肝臟類器官為例

iPSCs具有無(wú)限擴(kuò)增及向各個(gè)細(xì)胞類型分化的多能性。從PSCs中生成組織特異細(xì)胞類型的方案有助于開(kāi)發(fā)研究人類發(fā)育和疾病的新型體外模型，為藥物發(fā)現(xiàn)和細(xì)胞治療開(kāi)辟了新的途徑，肝臟主要包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞及免疫細(xì)胞等,是遺傳和感染性疾病及藥物毒副作用的主要靶點(diǎn)。在過(guò)去十年內(nèi)，研究者利用優(yōu)化各種3D培養(yǎng)條件，建立了iPSCs來(lái)源的各種肝臟細(xì)胞類型的類器官模型。

類器官?gòu)?/span>2018-2020年連續(xù)3年出現(xiàn)在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目指南，也被列為“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)。由于類器官可以模擬體內(nèi)真實(shí)器官的三維結(jié)構(gòu)與功能，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了全新的研究方法和治療手段，在一系列生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)中都有著廣闊的應(yīng)用前景，我們有理由期待未來(lái)類器官將在生物學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

類器官芯片是什么

類器官芯片（Organoids-on-Chips）是將“類器官”和“器官芯片”兩種生命科學(xué)和工程學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)相結(jié)合，所締造的次世代高通量、高仿生體外模型構(gòu)建平臺(tái)，在新藥研發(fā)、疾病建模和個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。含有某個(gè)器官特有的多種細(xì)胞類型，與人類器官擁有高度相似的組織學(xué)和基因型特征，并部分重現(xiàn)該器官的特有生理功能。

類器官芯片作為一個(gè)新興的領(lǐng)域,旨在使類器官變得更易于操作和可控,從而盡可能全面地反映人體內(nèi)部復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境。類器官芯片以微型結(jié)構(gòu)為特征,具有高通量和高靈敏度的特點(diǎn),可集成類器官的分選、培養(yǎng)、觀察、刺激誘導(dǎo)、檢測(cè)分析等一系列實(shí)驗(yàn)過(guò)程于一體,應(yīng)用于發(fā)育或疾病模型的構(gòu)建、藥物研發(fā)、免疫反應(yīng)治療、微生物感染等多個(gè)生物領(lǐng)域中,使臨床的治療方案更具有預(yù)測(cè)性并大大提高了實(shí)驗(yàn)的效率。

類器官芯片的應(yīng)用價(jià)值

器官發(fā)育模型的構(gòu)建及發(fā)育生物學(xué)的研究

類器官芯片可準(zhǔn)確模擬靶器官的組織結(jié)構(gòu),將微通道作為可溶性因子的來(lái)源與分布途徑,控制ECM中生化濃度梯度的分布,誘導(dǎo)類似體內(nèi)組織區(qū)域化。細(xì)胞間相互作用在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面非常重要,類器官芯片運(yùn)用集成培養(yǎng)腔可體外模擬多器官之間的相互作用。

疾病模型的構(gòu)建及應(yīng)用研究

疾病模型構(gòu)建是癌癥研究的一大難點(diǎn),包括腫瘤發(fā)生發(fā)展、發(fā)育障礙、微生物感染等。在類器官芯片上培養(yǎng)患者來(lái)源的腫瘤細(xì)胞或者iPSCs,在構(gòu)建特異性疾病模型方面具有很大的潛力,能實(shí)現(xiàn)患者“個(gè)性化”治療。

藥物開(kāi)發(fā)和研究

藥物研發(fā)需要考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、毒副作用、遞送系統(tǒng)效率等,但由于缺乏實(shí)際可控的臨床模型而使藥物研發(fā)過(guò)程變得昂貴而漫長(zhǎng)。類器官芯片基于其高通量、集成度高、重現(xiàn)性等優(yōu)點(diǎn)可減少藥物研發(fā)成本,被廣泛運(yùn)用在藥物篩選和藥物分析等領(lǐng)域。

免疫反應(yīng)

類器官在培養(yǎng)過(guò)程中會(huì)丟失一部分免疫細(xì)胞、關(guān)鍵基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子,這會(huì)限制患者來(lái)源的類器官在化療和靶向藥物篩選中的功能測(cè)試。研究表明癌癥和免疫細(xì)胞的相互作用具有個(gè)體差異和器官差異性,因此通過(guò)類器官芯片共培養(yǎng)腫瘤類細(xì)胞和免疫細(xì)胞,并通過(guò)微流控模擬腫瘤微環(huán)境和捕捉細(xì)微動(dòng)態(tài)的變化,或許能克服這一困境。

類器官的優(yōu)勢(shì)在于高仿真性，具有與人體器官高度相似的組織學(xué)特征和功能，不過(guò)在更高仿生度、可控性、可重復(fù)性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和標(biāo)準(zhǔn)化上具有優(yōu)勢(shì)，而且可以通過(guò)共培養(yǎng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜模型的構(gòu)建，但是由單一種類細(xì)胞構(gòu)建的器官芯片模型在生物學(xué)的仿生程度不夠。

理論上，類器官芯片整合了這兩種技術(shù)路線的優(yōu)勢(shì)，是前沿技術(shù)交叉融合的實(shí)踐。2019 年，Science 雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。類器官芯片也被視為器官芯片發(fā)展最前沿的方向之一。

類器官芯片，核心要素大體可以分為芯片技術(shù)和模型構(gòu)建兩個(gè)方面，其中會(huì)涉及藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、生物學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、流體力學(xué)等多學(xué)科知識(shí)。這是一個(gè)技術(shù)壁壘高、多學(xué)科交叉的行業(yè)，開(kāi)發(fā)過(guò)程涵蓋從芯片的設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，到模型構(gòu)建和功能評(píng)價(jià)、最后到藥物測(cè)試等一整套流程。

總結(jié)

類器管芯片作為一種全新的迭代模型，在醫(yī)藥研發(fā)這個(gè)萬(wàn)億賽道上具有巨大的潛力，有望通過(guò)縮短研發(fā)周期、降低成本、提高新藥上市成功率，為創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)帶來(lái)變革。2021年初FDA發(fā)布白皮書表明，對(duì)于類器官芯片在新藥研發(fā)中的應(yīng)用持積極態(tài)度，希望通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的模型平臺(tái)，逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物模型的減少和替代，同時(shí)利用類器官芯片填補(bǔ)多種病/生理模型的空白。

隨著國(guó)內(nèi)政策支持，藥企也開(kāi)始重視和看好類器官芯片技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。隨著創(chuàng)新藥的持續(xù)蓬勃發(fā)展，細(xì)胞治療、mRNA 等新療法的不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的藥物評(píng)價(jià)模型可能不再適用，也為新模型和新技術(shù)的發(fā)展提供了更多的機(jī)會(huì)。