微流控芯片內單元構件的尺度使它有可能同時容納分子、細胞、仿生的組織,甚至器官,而芯片特殊的操控體系又使它能同時測量物理量、化學量和生物量,因此,微流控芯片已被業(yè)界公認為當今對哺乳動物細胞及其微環(huán)境進行精準操控的主流平臺,而細胞是生命存在的基礎。

本世紀第一個十年的后期,哈佛大學 Ingber 等開展了一系列芯片器官的研究工作,并于 2010 年發(fā) 表了關于芯片肺的代表性的文章。 2011 年 9 月 16 日,美國總統(tǒng)奧巴馬親自宣布啟動由 NIH,FDA 和 國防部牽頭,1. 4 億美金的基于芯片器官的“微生理系統(tǒng)研究項目” ( Microphysiological system, MPS system),“以確保美國未來 20 年在新藥發(fā)現(xiàn)領域的全球領先地位”,并認為,“仿生微流控芯片”能夠以令人難以想象的幅度降低新藥發(fā)現(xiàn)的成本和周期,給新藥開發(fā)帶來一次革命 。 項目自 2012 年啟動, 經費在此后的執(zhí)行過程中被不斷追加,哈佛、MIT、UC Berkley、Cornell 等十余個名校團隊承擔了其中的 主要工作。

差不多在同一個時間段,中國科學院大連化學物理研究所的微流控芯片團隊先后在微流控芯片上完成了一系列的細胞培養(yǎng),多種細胞的共培養(yǎng)和三維共培養(yǎng) ,兔軟骨組織培養(yǎng) ,以及帶有肝微粒體的藥物代謝等工作,進而于2010年 10 月的香山會議上正式提出并啟動微流控芯片仿生組織-器官的研究。

組織-器官芯片是繼細胞芯片之后一種更接近仿生體系的模式。 組織-器官芯片的基本思想是設計一種結構,可包含人體細胞、組織、血液、脈管,組織-組織界面以及活器官的微環(huán)境,或者說,在一塊數(shù)平方厘米的芯片上模擬一個活體的行為, 并研究活體中整體和局部的種種關系,驗證以至發(fā)現(xiàn)生物體中體液的種種流動狀態(tài)和行為。

微流控組織-器官芯片可被看成是一個由微流控芯片組建的仿生實驗室,它提供了一種在相對簡單的生物體體外對極其復雜的生物體體內開展模擬研究的途徑。 如果我們對實際問題的把握足夠準確,而物理抽象過程又盡可能合理的話,對于類似于藥物毒性,個性治療這樣的困惑現(xiàn)代制藥工業(yè)和現(xiàn)代臨床醫(yī)學的瓶頸問題, 芯片上的仿生實驗無異于一種天賜良機。 “實際問題物理化,物理模型數(shù)學化”,以偏微分方程為代表的數(shù)學模擬曾經在解決一系列重大科學技術問題上作出了不可磨滅的貢獻,類似于仿生模擬這樣的專一性芯片實驗室的出現(xiàn),實際上可能催生另一種重要的研究模式,也即:“實際問題物理化,物理模型芯片化”。

在物理模型確定后,首先要做的是在芯片上構建生理模型并對它進行表征。 以 Ingber 等的以芯片 肺為例 ,從人的氣孔中取出細胞, 置于膜的前部培養(yǎng), 而將人肺血管內皮細胞置于同一膜的背部培養(yǎng), 其間有介質流過, 由此構建了一個組織-組織界面。 此后,他們又設計了一個由彈性橡膠做成的側孔, 施加了循環(huán)的負壓, 使處于中間的膜及其兩側的細胞按人呼吸的頻率不斷舒張和收縮。 這樣,他們就把兩種或兩種以上的組織放在一起, 實際上是創(chuàng)造了一個生理環(huán)境, 使這些細胞能顯示出其在人體內相似的功能,因此具備了人工器官的基本特征。

為進行不同階段的藥物試驗, 還需要在生理模型的基礎上構建病理模型,并對病理模型進行表征。 21 世紀初期,大連化學物理研究所微流控芯片團隊組織-器官芯片的研究工作迅速向大連醫(yī)科大學擴散,形成廣義大連團隊的重要一極。 王琪等以微流控肺器官技術為基礎開展了肺部慢性炎癥向肺癌轉化的研究,他們構建了用于香煙致氣管炎-癌轉化機制研究的微流控芯片仿生模型,研究香煙再暴露致慢性炎癥支氣管上皮細胞惡性轉化的分子機制,進而應用芯片仿生氣道模型研究巨噬細胞在香煙致支氣管上皮細胞炎-癌轉化中的作用和分子機制,取得了重要進展 ;林洪麗等先后用微流控芯片技術構建仿生腎小管模型,體外模擬蛋白尿誘導腎小管上皮細胞鄄間充質轉分化,構建腎小管鄄間質-微血管仿生模型,再現(xiàn)急性腎損傷后腎小管、微血管病理改變過程,進而利用仿生腎小球芯片模型,模擬高血壓狀態(tài)下腎小球高灌注、高濾過、高跨膜壓微環(huán)境,展現(xiàn)流體因素對細胞蛋白的分布及表達的影響 ;劉婷嬌則著重于微流控腫瘤芯片的研究,分別構建了腫瘤細胞三維共培養(yǎng)模型,腫瘤多器官轉移的模型及腫瘤誘導血管新生模型并開展了一系列的研究。

當然,所有的器官都不可能脫離身體的其他部位而孤立存在,因此最終我們必需考慮人體這個整體。 大連微流控芯片團隊的另一極,大連理工大學藥學院羅勇等構建了一個有高集成度的三維組織-器官微流控芯片系統(tǒng), 用于藥物研發(fā)中的臨床前試驗。 該芯片系統(tǒng)由多種模塊自上而下依次疊加構成, 集成了腸、血管、肝、腫瘤、心、肺、肌肉和腎等細胞或組織,并有“消化液”,“血液”和“尿液”貫穿其中。 被測試藥物由蠕動泵注入“消化液”,被“腸”吸收,通過“血管”,被“肝”代謝,藥物及其代謝物再通過 “血管”擴散進入“血液”,與“腫瘤”一起孵育,再行分配到“心”、“肺”和“肌肉”,最后,經“腎”進入“尿 液”排出。 他們進一步利用該組織鄄器官芯片系統(tǒng)測定了多種藥物的吸收,分布,代謝和消除數(shù)據, 繪制了藥時曲線, 評價了毒性和活性, 并與現(xiàn)有動物試驗結果比對,證明了二者的基本一致性。 這一模型的初步實驗結果表明,多組織、器官集成的微流控芯片具有部分代替小白鼠功能的潛在可能, 是開展微流控芯片藥學研究的重要平臺,特別是,對于諸如抗輻射試劑和抗病毒試劑這類通常難以在生物實體 上開展試驗的藥劑,芯片器官的出現(xiàn)更無疑是一個天賜良機。

（文章節(jié)選自: 微流控芯片的研究及產業(yè)化 作者：林炳承 科學網科學網轉載僅供參考學習及傳遞有用信息，版權歸原作者所有，如侵犯權益，請聯(lián)系刪除）