微反應(yīng)器是微加工或其他結(jié)構(gòu)化的設(shè)備，至少有一個(gè)(特性)尺寸小于1毫米。通常使用的最小結(jié)構(gòu)是幾十微米，但也有尺寸更小的例外。微反應(yīng)技術(shù)利用微反應(yīng)器進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)工程。流動化學(xué)是一種由化學(xué)動機(jī)(例如，新的合成方案)驅(qū)動的相關(guān)方法。

微反應(yīng)器和流動化學(xué)的機(jī)會及其與可持續(xù)性的相關(guān)性

傳質(zhì)

微反應(yīng)器的混合速度比傳統(tǒng)混合器快得多，可達(dá)到毫秒級。單相或兩相之間的質(zhì)量傳遞同樣得到加強(qiáng)?？沙掷m(xù)性成果是減少浪費(fèi)、降低能耗、提高產(chǎn)量;與成本和 LCA(循環(huán)性)相關(guān)。示例:開發(fā)了一種微反應(yīng)器，用于HCI催化果糖脫水，在短反應(yīng)時(shí)間和高溫下生產(chǎn)HMF。通過粒子圖像測速監(jiān)測確定混合時(shí)間為0.03 至4.8秒。盤繞微通道產(chǎn)生Dean 渦流，實(shí)現(xiàn)高級對流混合。HMF產(chǎn)率為 50%，是文獻(xiàn)中報(bào)道的最佳結(jié)果之一。

傳熱

微反應(yīng)器即使在熱失控或爆炸情況下也能傳熱，并從強(qiáng)(絕熱)熱釋放轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐牡葴夭僮鳌?/span>

可持續(xù)性成果是減少浪費(fèi)、降低能耗、提高產(chǎn)量;與成本和LCA(循環(huán)性)相關(guān)。

示例:微設(shè)備設(shè)計(jì)對于良好的傳熱至關(guān)重要，常見的設(shè)計(jì)是堆疊中的板排列，交替的板由反應(yīng)器和熱微通道組成。使用這種交替堆疊的商用微反應(yīng)器，微通道的蛇形形狀會強(qiáng)制對流，從而支持傳熱(和傳質(zhì));尤其是在研究的雷諾數(shù)非常高(從400到2000)的情況下。銀導(dǎo)熱膏被證明可有效增強(qiáng)板之間的傳導(dǎo)傳熱;最高可達(dá)70%，傳熱系數(shù)最高可達(dá)2200Wm-2K-1。溫度控制已證明適用于高度放熱的反應(yīng)，即二甲草酸酯和乙基氯化鎂形成2-氧代丁酸甲酯，從而避免形成局部熱點(diǎn)。

完全控制熱傳遞(無熱過沖，無熱點(diǎn))通常與同時(shí)完全控制質(zhì)量傳遞有關(guān)。微反應(yīng)器的泰勒流模式，常規(guī)氣液段塞，通過這兩種途徑，能夠研究在相對高溫下異丁烷氧化為叔丁基過氧化氫(TBHP)過程中元素反應(yīng)的微妙相互作用。TBHP作為過氧化物是一種熱敏感材料，容易分解。TBHP具有雙重功能:引發(fā)反應(yīng)和作為一種自催化劑。另一種常見的引發(fā)劑二叔丁基過氧化物(DTBP)會在所用的高溫下分解，從而降低TBHP 的產(chǎn)量。只有通過微反應(yīng)器提供的卓越傳熱控制，才能區(qū)分這些復(fù)雜的效應(yīng)。

停留時(shí)間

微反應(yīng)器可以大大縮短反應(yīng)時(shí)間，從幾天和幾小時(shí)縮短到幾分鐘甚至更短反應(yīng)在盡可能短的(固有)時(shí)間尺度上發(fā)生的可能性被稱為閃速化學(xué)。最快的反應(yīng)在幾毫秒內(nèi)完成可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費(fèi)和提高產(chǎn)量;與成本和LCA(循環(huán)性)相關(guān)。

例如:有機(jī)鋰反應(yīng)只能在幾毫秒內(nèi)發(fā)生，這是傳統(tǒng)混合難以應(yīng)對的時(shí)間尺度。在如此短的時(shí)間間隔內(nèi)混合效率低下會促進(jìn)有機(jī)反應(yīng)物中官能團(tuán)(例如酮基)的副反應(yīng)，迫使它們在反應(yīng)條件下受到保護(hù)(這會產(chǎn)生廢物)。微反應(yīng)器可以更快地混合，而基于芳基碘化物與間三甲苯基鋰的碘-鋰交換的有機(jī)鋰反應(yīng)可直接生成芳基鋰產(chǎn)物，這是多酚生物活性產(chǎn)物pauciflorol F的前體。由于主反應(yīng)占主導(dǎo)地位且不存在副反應(yīng)，因此可以使用無保護(hù)化學(xué)反應(yīng)。

與間歇技術(shù)相比，聚醚多元醇的混合輔助微反應(yīng)器操作可顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。在異常高的反應(yīng)溫度下，不到1分鐘即可實(shí)現(xiàn)95%的轉(zhuǎn)化率。

生產(chǎn)力

更快的反應(yīng)時(shí)間、在以前的爆炸狀態(tài)下運(yùn)行和/或更高的產(chǎn)量使流動化學(xué)能夠提高生產(chǎn)率。挑戰(zhàn)在于在擴(kuò)大規(guī)模時(shí)保持高生產(chǎn)率。生產(chǎn)率主要可以通過減少反應(yīng)時(shí)間或增加轉(zhuǎn)化率(或兩者兼而有之)來提高?？沙掷m(xù)性的結(jié)果是減少浪費(fèi)和提高產(chǎn)量;與成本和LCA(循環(huán)性)相關(guān)。

示例:生物柴油在工業(yè)水平上量產(chǎn)良好，是作為新興技術(shù)的微反應(yīng)器的良好基準(zhǔn)。與目前依賴強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的傳統(tǒng)方法相比，酶催化酯交換法生產(chǎn)生物柴油提高了可持續(xù)性，但速度較慢，阻礙了高生產(chǎn)率的實(shí)現(xiàn)。使用可回收的納米磁性固定化酶Candida rugosa脂肪酶，統(tǒng)計(jì)分析(使用響應(yīng)面法-Box-Behnken 設(shè)計(jì))提高了生產(chǎn)率。在優(yōu)化的一組工藝條件下確定了93%的最高固定化效率，并且固定化酶在相關(guān)工藝條件下是穩(wěn)定的。微反應(yīng)器酯交換提高了芝麻餅油轉(zhuǎn)化為生物柴油的效率，最高轉(zhuǎn)化率可達(dá)97%，生產(chǎn)的生物柴油符合工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(ASTM D6751)。

安全性

微反應(yīng)器可以在工藝條件下實(shí)現(xiàn)安全運(yùn)行，否則在常規(guī)條件下可能會導(dǎo)致熱失控或爆炸。微流操作可以將爆炸范圍移出典型操作條件。危險(xiǎn)反應(yīng)通常是阻礙傳統(tǒng)反應(yīng)器擴(kuò)大規(guī)模的障礙，而微反應(yīng)器已被證明可以安全地處理使用不穩(wěn)定中間體或危險(xiǎn)試劑的反應(yīng)以及用于千克級合成的高放熱反應(yīng)。這使得更多實(shí)驗(yàn)室化學(xué)創(chuàng)新能夠過渡到中試和生產(chǎn)規(guī)模。

圖、通過在流動化學(xué)中使用減小的體積來減輕主要批次的安全風(fēng)險(xiǎn)

多反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)/產(chǎn)品復(fù)雜性

微反應(yīng)器可以在有限的空間和短時(shí)間內(nèi)整合多種反應(yīng)，最大限度地減少浪費(fèi)。它們能夠連續(xù)合成復(fù)雜的產(chǎn)品;通常無需分離或中斷反應(yīng)。

可持續(xù)性的結(jié)果是降低能耗、提高產(chǎn)量和生產(chǎn)出更好的產(chǎn)品;與成本、LCA和循環(huán)性相關(guān)。

示例:在微流中，在溫和的反應(yīng)條件下，有機(jī)鋰中間體與胺化試劑的親電胺化可輕松形成C-N鍵;無需催化劑或分離。24在5分鐘內(nèi)，進(jìn)行了3步集成單流合成，包括芳基鋰的中間體合成、胺化試劑及其與產(chǎn)品的反應(yīng)。通過4步集成單流合成，完成了環(huán)己醇的Swern-Moffatt氧化;停留時(shí)間最短為10毫秒，適宜溫度范圍為-20 至20℃，明顯高于傳統(tǒng)間歇合成(-50°C).

圖、流動化學(xué)應(yīng)用于連續(xù)多步驟Swern-Moffatt 型氧化

新型工藝窗口

微反應(yīng)器需要專用工藝(協(xié)議)，而最佳工藝通常與常規(guī)做法相去甚遠(yuǎn)。這些不尋常的(新型)工藝窗口不適合傳統(tǒng)設(shè)備，使微反應(yīng)器和流動化學(xué)能夠勝過同類產(chǎn)品。探索新型工藝窗口(NPW)可以提高微反應(yīng)器和流動化學(xué)的性能。

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費(fèi)、降低能源消耗，提高產(chǎn)量和提供更好的產(chǎn)品;與成本，生命周期評估和循環(huán)性相關(guān)。

示例:由于其爆炸性，過氧化物合成對于傳統(tǒng)加工具有挑戰(zhàn)性。然而，使用非?？斓膭恿W(xué)可以使任何反應(yīng)都非常高效。那么，如何才能以安全的方式利用這一點(diǎn)呢?過氧特戊酸叔丁酯的兩階段合成在兩種流態(tài)下進(jìn)行，即分段流和分散流。利用非?？斓膭恿W(xué)的挑戰(zhàn)是應(yīng)對反應(yīng)的顯著熱釋放(126kJmol-1).即使在工藝溫度升高的情況下(表示NPW)，分散流態(tài)也為安全的過氧化物生產(chǎn)提供了較大的界面面積，從而大大提高了生產(chǎn)率;注意到過氧化物合成通常在室溫下或在冷卻下進(jìn)行。與工業(yè)專利的比較表明，微反應(yīng)器的時(shí)空產(chǎn)量要高出幾個(gè)數(shù)量級。

回收

在循環(huán)時(shí)代，回收已成為所有加工過程(包括流動化學(xué)加工)中必不可少的部分。流動分離是回收的一部分，盡管經(jīng)過了二十年的研究，但仍然缺乏與流動化學(xué)反應(yīng)的整合?？沙掷m(xù)性成果包括減少浪費(fèi)和能源消耗;與成本、LCA以及最顯著的循環(huán)性和ESG 相關(guān)。

示例:通過回收，使用水/離子液體雙相系統(tǒng)在連續(xù)流脫酯化中實(shí)現(xiàn)了酶的再利用。批量處理由于劇烈攪拌產(chǎn)生的剪切力而產(chǎn)生泡沫，這意味著回收所需的分離需要花費(fèi)不可接受的時(shí)間。微流處理及其“軟對流攪拌”不會引起泡沫，從而導(dǎo)致快速而完全的相分離。演示了三個(gè)回收階段，每個(gè)階段都顯示酶活性逐漸下降，但這對于原理驗(yàn)證來說是可以容忍的。

在膜分散微反應(yīng)器中，聚乙烯醇和正丁醛的縮聚反應(yīng)證明了工藝成分HCI、水和正丁醛的回收。該反應(yīng)生成聚乙烯醇丁醛，一種用于夾層汽車玻璃的化學(xué)品。選擇這些成分是因?yàn)樗鼈兡軌蚴箍s聚反應(yīng)達(dá)到所需的超高轉(zhuǎn)化率。正丁醛轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%，回收有效減少了86% 的HCI使用量。

設(shè)計(jì)溶劑

設(shè)計(jì)溶劑能夠設(shè)計(jì)出超出普通溶劑能力的溶劑，因此也被稱為“主溶劑”，微反應(yīng)器通常體積較小，適合使用昂貴的設(shè)計(jì)溶劑，并且要求溶劑性能達(dá)到最高標(biāo)準(zhǔn)。微反應(yīng)器和主溶劑的聯(lián)合使用在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上取得了重大成就.

圖、流動化學(xué)中使用的設(shè)計(jì)溶劑的分類

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費(fèi)和降低能源成本;與成本、LCA以及最顯著的循環(huán)性相關(guān)。

示例:開發(fā)了一種用于酶生物轉(zhuǎn)化的雙相設(shè)計(jì)溶劑系統(tǒng)，以展示通過回收實(shí)現(xiàn)的自動純化和酶再利用。測試了三種離子液體(IL)對4-硝基苯乙酸酯的脂肪酶催化水解;所有離子液體都含有1-丁基-3-甲基咪唑陽離子，陰離子不同，即四氟硼酸鹽、雙(三氟甲基磺?；?酰亞胺和六氟磷酸鹽。在相同的反應(yīng)時(shí)間和使用水/IL雙相系統(tǒng)的情況下，流動反應(yīng)器在相同的純化程度(97%)下獲得了更高的產(chǎn)量(最多90%)。使用IL的另一個(gè)好處是大大提高了酶的可回收性。

自動化/模塊化

小型、緊湊型反應(yīng)器(如微反應(yīng)器)有利于模塊化，作為一種“工藝模塊樂高”。要達(dá)到近乎理想的工藝條件，需要用計(jì)算智能來取代人工操作;這是流動化學(xué)“工藝自動化”的本質(zhì)。自動化流動化學(xué)使按需藥物生產(chǎn)成為可能，該系統(tǒng)可在可重構(gòu)的模塊化系統(tǒng)中進(jìn)行，能夠在一個(gè)流程中完成一個(gè)伸縮合成。它支持許多不同的反應(yīng)或通過一個(gè)共同的構(gòu)建塊合成許多分子。使用流動的優(yōu)勢包括可擴(kuò)展性、安全性、速度和可重復(fù)性。自動化流動合成集成了自動設(shè)計(jì)、API合成和生物測定篩選平臺。

圖、過程自動化示例，包括泵站、反應(yīng)器、過程條件(即溫度和壓力)和在線分析儀

可持續(xù)性成果涵蓋上述類別;與ESG 相關(guān)，有助于實(shí)現(xiàn)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

示例:通過高斯過程回歸，機(jī)器學(xué)習(xí)用于指導(dǎo)電化學(xué)微反應(yīng)器處理，以優(yōu)化苯甲醛到氰醇的無添加劑氰基硅烷化反應(yīng)。參數(shù)反應(yīng)研究確定了產(chǎn)生高產(chǎn)量的反應(yīng)條件。這避免了通常應(yīng)用的大量實(shí)驗(yàn)參數(shù)篩選，從而減少了實(shí)驗(yàn)次數(shù)。通過優(yōu)化電氣(電流)和化學(xué)工程(流速)設(shè)置之間的相互作用，計(jì)算無需人類專業(yè)知識即可最大限度地提高生產(chǎn)力。傳感器對于流程自動化至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈儓?zhí)行基本的計(jì)量和過程控制功能。開發(fā)了一種反應(yīng)時(shí)間快的非侵入式傳感器，用于監(jiān)測單相和多相微流中的相和濃度變化。此外，還需要先進(jìn)的在線檢測方法。采用全內(nèi)反射瞬態(tài)吸收顯微鏡(TIRTAM)檢測流動中的激發(fā)態(tài)動力學(xué)。最后，需要先進(jìn)的過程監(jiān)控來檢測和診斷堵塞的微反應(yīng)器。對于五個(gè)微反應(yīng)器中并聯(lián)運(yùn)行的Suzuki-Miyaura 耦合，使用分離重組型流量分配器(SRFD)進(jìn)行堵塞檢測。通過壓降隔間模型調(diào)整 SRFD 中的通道阻力和傳感器位置。

規(guī)?；?/span>/可預(yù)測性

微反應(yīng)器是可復(fù)制的反應(yīng)器系統(tǒng)，理想情況下只是“編號”，類似于自然界的細(xì)胞。雖然微反應(yīng)器的規(guī)?；F(xiàn)實(shí)與理想情況有一定差異，但微反應(yīng)器的規(guī)?；_實(shí)比傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器設(shè)置更快、更輕松。幾位將微反應(yīng)器推向生產(chǎn)規(guī)模的工業(yè)研究人員也持這種觀點(diǎn)。

可持續(xù)性成果是加快上市時(shí)間、降低成本和增加現(xiàn)金流;與TEA相關(guān)，尤其是ESG。

示例:通過編號3D打印和層壓金屬微反應(yīng)器來擴(kuò)大亞秒級微流合成的規(guī)模。最初的單流反應(yīng)器合成擴(kuò)展到一個(gè)整體模塊，帶有4個(gè)編號的3D打印金屬微反應(yīng)器(4N-PMR)。作為下一步也是最后的放大步驟，16個(gè)微反應(yīng)器(16N-PMR)在運(yùn)行10分鐘內(nèi)輸送了20克三種藥物支架產(chǎn)品。這是通過堆疊四個(gè)4N-PMR 模塊實(shí)現(xiàn)的。通過統(tǒng)計(jì)方法，特別是Box-Behnken 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，系統(tǒng)地改變工藝參數(shù)，開發(fā)了微反應(yīng)器中2-乙基己基硝酸酯的千克級合成。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)針對四個(gè)因素和三個(gè)水平進(jìn)行了研究。確定關(guān)鍵影響因素(硫酸、溫度)并使用計(jì)算流體動力學(xué)優(yōu)化液液接觸，從而實(shí)現(xiàn)了放大的微反應(yīng)器設(shè)計(jì)，能夠生產(chǎn)16 kg h-2乙基己基硝酸酯。

供應(yīng)鏈和商業(yè)模式

微反應(yīng)器是一種緊湊的模塊化裝置，易于安裝/拆卸，具有快速啟動/關(guān)閉功能，可帶來新的商業(yè)模式，包括分散的小規(guī)模生產(chǎn)，并加強(qiáng)多產(chǎn)品商業(yè)模式，如批量生產(chǎn)。

可持續(xù)發(fā)展成果包括新產(chǎn)品服務(wù)、減少運(yùn)輸對環(huán)境的影響、產(chǎn)品個(gè)性化以及提高產(chǎn)品交付可靠性(彈性);與LCA相關(guān)，尤其是ESG。

示例:新型化學(xué)生產(chǎn)工廠(所謂的“未來工廠”)可以提供新的業(yè)務(wù)窗口。集裝箱式移動工廠有望縮短上市時(shí)間(“50%創(chuàng)意”)，從而帶來更高的現(xiàn)金流。這主要是由于其模塊化結(jié)構(gòu)以及嵌入了微反應(yīng)器等智能規(guī)模處理技術(shù)。已經(jīng)對配備微反應(yīng)器的集裝箱工廠(Evonik Company的 Evotrainer生產(chǎn)平臺)進(jìn)行了資本支出和運(yùn)營支出分析。微反應(yīng)器在化工市場領(lǐng)域有三種應(yīng)用:大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品和制藥。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，集裝箱化工廠的投資回報(bào)更快，收益更高，特別是對于制藥行業(yè)等高價(jià)值化學(xué)品而言。微反應(yīng)器設(shè)備提高了經(jīng)濟(jì)效益。

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