藥物遞送和治療

病人通常服用藥物進(jìn)行治療。在傳統(tǒng)方法中，藥物劑量大、毒性大，且經(jīng)常出現(xiàn)副作用。藥物遞送系統(tǒng)旨在通過提高生物利用度和特異性來最大限度地減少細(xì)胞毒性。微流控設(shè)備也可以是易于控制、縮放和復(fù)制的藥物遞送平臺。納米技術(shù)的發(fā)展通過封裝藥物來促進(jìn)藥物的控制釋放和靶向遞送。雖然實(shí)驗(yàn)研究證明了藥物遞送系統(tǒng)的潛力，但開發(fā)患者可以使用的和安全性標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)需要很長時(shí)間。

微流控系統(tǒng)使我們能夠控制藥物遞送系統(tǒng)的有效性。我們可以大致將藥物遞送系統(tǒng)分為基于載體的和非基于載體的。載體是通過用有機(jī)、無機(jī)和雜化分子包封藥物而形成的。樹狀聚合物、膠束、脂質(zhì)體、各種聚合物和金屬納米結(jié)構(gòu)經(jīng)常用于藥物遞送系統(tǒng)。不易溶于水的藥物通過藥物和聚合物復(fù)合物的結(jié)合而變得更易溶。然而，納米載體的有效性因其尺寸、形狀和物理/化學(xué)性質(zhì)而異。這些靶向載體必須是可生物降解的、相容的，并且對刺激有反應(yīng)。Doxil是美國食品藥品監(jiān)督管理局于1995年批準(zhǔn)的第一種成功的聚乙二醇化脂質(zhì)體載體，與阿霉素相比，其副作用更少，對腫瘤細(xì)胞的毒性更大。InFed是一種含有右旋糖酐的鐵復(fù)合物，已用于治療缺鐵。另一種藥物-聚合物復(fù)合物是Abraxane，一種用人白蛋白包裹的紫杉醇納米顆粒。聚乙二醇化脂質(zhì)納米顆粒在遞送RNA療法方面也取得了成功，如Onpattro和Comirnaty。此外，可以將各種試劑連接到聚合物骨架或功能性側(cè)基，以促進(jìn)納米顆粒的靶向和成像。用于顆粒制造的微流控系統(tǒng)分為單一、混合和全水乳液模板。雖然乳液、分散聚合和噴霧干燥等傳統(tǒng)方法在顆粒生產(chǎn)中效果較差，但液滴和流式光刻、電流體動(dòng)力學(xué)共噴涂、光刻、基于軟光刻的印刷和微成型等技術(shù)被認(rèn)為更具創(chuàng)新性。這些系統(tǒng)中的每個(gè)階段都確保產(chǎn)生適當(dāng)尺寸和形狀的顆粒，以及所需的物理、化學(xué)和生物特性。通過這種方式，可用于開發(fā)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的顆粒，如核殼、多核殼、janus和多孔顆粒。使用各種方法，如聚合、離子交聯(lián)和溶劑蒸發(fā),從單分散液滴形成顆粒。藥物靶標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)必須是已經(jīng)表征的大分子,如核酸、酶、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。因此，微流控系統(tǒng)也可用于新藥發(fā)現(xiàn)。微流控系統(tǒng)不僅通過精確的流體控制來改善藥物遞送，而且還為臨床使用前的藥物測試提供了便利。將藥物遞送系統(tǒng)引導(dǎo)到所需靶點(diǎn)的第一個(gè)限制是體內(nèi)系統(tǒng)、微環(huán)境和細(xì)胞水平的屏障。例如，橢球體、盤狀納米顆粒和納米棒可以比球體更好地粘附在血管上。吸入納米顆?？梢钥焖龠M(jìn)入肺組織,避免外滲。

然而，粘液屏障可以通過較小的顆粒，而較大的顆粒會(huì)被過濾掉。受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等方法可用于跨越血腦屏障。研究發(fā)現(xiàn)，與正常藥物相比，口服聚合物納米顆粒對胃腸道更具活性。還開發(fā)了僅在特定pH和溫度條件下釋放藥物的平臺。癌癥組織中增強(qiáng)的滲透性和滯留效應(yīng)也利于藥物的積累。藥物的臨床前測試可以通過用微流控系統(tǒng)模擬體內(nèi)的屏障來實(shí)現(xiàn)。

疾病建模

人類疾病是由復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致的，這些機(jī)制本質(zhì)上很難了解，因?yàn)橹苯佑^察生物分子是有局限性的。因此，疾病建模方法對于理解疾病病理生理學(xué)和開發(fā)先進(jìn)的治療策略具有相當(dāng)大的意義。二維細(xì)胞培養(yǎng)方法有一些缺點(diǎn)，包括細(xì)胞形態(tài)和極性變化的可能性，這可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外通訊中斷。此外，二維細(xì)胞培養(yǎng)的單層結(jié)構(gòu)可以不受限制地獲得最佳的培養(yǎng)基、氧氣和信號分子。值得注意的是，由于腫瘤的固有結(jié)構(gòu)，癌癥細(xì)胞在活體中的營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和信號分子的能力可能是可變的。另一方面，三維細(xì)胞培養(yǎng)平臺通過模擬與患者體內(nèi)環(huán)境近似的生理環(huán)境，提供了研究復(fù)雜相互作用的機(jī)會(huì)。動(dòng)物模型和腫瘤球體對藥物的反應(yīng)相似的原因可能是通過粘附增加了細(xì)胞相互作用。然而，疾病模型由于其對疾病微環(huán)境、調(diào)節(jié)因素和器官周圍生理環(huán)境的潛在模擬而引起了廣泛的關(guān)注。微流控平臺可以控制環(huán)境、細(xì)胞模式、細(xì)胞-細(xì)胞通訊和其他因素施加的剪切力，以模擬器官和相關(guān)疾病。此外，這些平臺對癌癥形成的主要生物物理和化學(xué)原因以及細(xì)胞外條件生長微環(huán)境進(jìn)行了多組學(xué)分析和研究。接下來，我們將討論三維培養(yǎng)模型作為芯片疾病平臺在人類疾病研究中的最新應(yīng)用，包括癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)和肺部疾病。

1、癌癥建模

相關(guān)文獻(xiàn)中對微流控細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的研究指出了癌癥建模的不同方面，包括癌癥細(xì)胞侵襲、浸潤、外滲和腫瘤微環(huán)境建模。細(xì)胞侵襲是指細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，包括癌癥細(xì)胞的附著、蛋白水解和遷移，這可能導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室采用的主要是二維方法，僅限于提供足夠的定量數(shù)據(jù)，用于確定細(xì)胞-基質(zhì)相互作用、細(xì)胞-細(xì)胞通信和細(xì)胞入侵的多因素。由于腫瘤侵襲中存在多種因素,因此需要發(fā)現(xiàn)和區(qū)分這些環(huán)境因素的功能,以了解腫瘤侵襲的細(xì)胞間動(dòng)力學(xué)。

其中一個(gè)重要因素是腫瘤環(huán)境生態(tài)位與人類免疫系統(tǒng)之間的相互作用。例如，Surendran等人將腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)模擬為三維平臺，其代表了中性粒細(xì)胞以及趨化性和中性粒細(xì)胞外陷阱(NETosis)在卵巢腫瘤細(xì)胞侵襲中的作用。在另一項(xiàng)關(guān)于癌癥侵襲的研究中，Samandari等人設(shè)計(jì)了一種獨(dú)立的微流控梯度發(fā)生器，以表征趨化因子在水凝膠區(qū)域的傳輸，該發(fā)生器利用水凝膠屏障將細(xì)胞培養(yǎng)室與信號通道隔離。

癌癥轉(zhuǎn)移過程可以定義為血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，即癌癥細(xì)胞通過血管的轉(zhuǎn)移。Yankaskaskas等人揭示了正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在向血管內(nèi)遷移的整個(gè)過程中的剪切應(yīng)力反應(yīng)。因此，他們利用了一種特殊的分子，作為細(xì)胞的流體剪切傳感器。微流控平臺模擬了從遷移到侵入的轉(zhuǎn)變，其中通過縱向通道移動(dòng)的細(xì)胞在誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力下移動(dòng)到正交通道中。Nagaraju 和Truonginvasion等人設(shè)計(jì)了一個(gè)微流控腫瘤血管模型，包括三維腫瘤、基質(zhì)和血管生成，以研究單個(gè)設(shè)備中的侵襲和血管內(nèi)浸潤。此外，還對模擬腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了各種研究，如腫瘤或癌癥平臺。例如，Chi等人介紹了一種三層L-腫瘤芯片平臺，將腫瘤基質(zhì)和微血管結(jié)合在一起，并研究了不同基質(zhì)細(xì)胞對癌癥細(xì)胞發(fā)育的影響以及基質(zhì)對藥物反應(yīng)的影響。在另一項(xiàng)研究中，Strelez等人介紹了具有CRC、基質(zhì)串?dāng)_和機(jī)械力方面的癌癥芯片平臺。此外，F(xiàn)ridman 等人模擬了乳腺腫瘤微環(huán)境，其中腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞被封裝到微流控平臺內(nèi)的不同水凝膠支架中。類似地，Haque等人使用來源于患者的器官組織，通過表現(xiàn)出上皮-基質(zhì)溝通來模擬胰腺導(dǎo)管腺癌，并在芯片實(shí)驗(yàn)室模型中控制微環(huán)境調(diào)節(jié)。

2、神經(jīng)疾病建模

微流控建模平臺在過去十年中得到了快速發(fā)展，從而推動(dòng)了體外人類神經(jīng)系統(tǒng)建模和相關(guān)疾病模型的發(fā)展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)建模涉及到軸突、突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，以及細(xì)胞培養(yǎng)中的條件生長，以模擬神經(jīng)疾病，如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)和多發(fā)性硬化癥(MS)。例如，Virlogeux等人建立了一個(gè)微流控模型來確定亨廷頓舞蹈癥(HD)皮質(zhì)紋狀體網(wǎng)絡(luò)，以了解在HD發(fā)展的第一階段突觸前和突觸后神經(jīng)元的作用。這項(xiàng)研究揭示了HD中突觸前區(qū)室的重要性，尤其是對后續(xù)治療的重要性。Osaki等人模擬了另一種神經(jīng)退行性疾病，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，利用iPSC衍生的骨骼肌細(xì)胞和非ALS患者衍生的MNs。

這項(xiàng)研究評估了在模擬人類生理和病理?xiàng)l件下肌肉收縮和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活力。關(guān)于外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病，髓鞘的丟失可能引發(fā)神經(jīng)問題。由于整個(gè)過程尚不清楚，想找到很好的治療方法是很困難的。因此，Hyung等人建立了一個(gè)微流控平臺，在共培養(yǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和原代Schwann細(xì)胞的支持下，展示了髓鞘形成、脫髓鞘和再髓鞘形成的整體機(jī)制。值得注意的是，模擬的微環(huán)境能夠保存40天以上的長期共培養(yǎng)。同樣，Dittlau等人在體外微流控模型中研究了ALS引起突變的影響。結(jié)果表明，ALS引起的FUS突變導(dǎo)致軸突切斷后軸突再生不良和軸突生長不良。他們得出結(jié)論，選擇性HDAC6抑制劑增強(qiáng)了軸突的生長和再生，因此，HDAC6抑制可用于治療ALS。

3、肺/肺病建模

肺芯片平臺旨在對生理?xiàng)l件下的藥物毒性評估進(jìn)行建模，并為藥物篩選和個(gè)性化診斷和治療提供技術(shù)援助。此外，由于肺部解剖和生理的復(fù)雜性，包括支氣管、細(xì)支氣管和肺泡等小單位的氣道運(yùn)輸，開展了各種研究，重點(diǎn)是開發(fā)肺部疾病模型，如肺部炎癥、損傷和其他肺部疾病。例如，Huh等人在微流控平臺上研究了人類肺水腫，該平臺展示了肺的肺泡-毛細(xì)血管界面。該系統(tǒng)由微通道組成，微通道由緊密的人類內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮層包圍，受到空氣、流體流動(dòng)和循環(huán)機(jī)械應(yīng)變的影響，以模擬呼吸活動(dòng)。另一項(xiàng)研究表明，肺動(dòng)脈(PA)芯片平臺使研究人員能夠研究肺動(dòng)脈高壓(PAH)，即肺血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞對抗藥物和疾病推進(jìn)器的分子和功能改變。COPD(慢性阻塞性肺病)是一種由氣道受限引起的嚴(yán)重肺部疾病，會(huì)導(dǎo)致呼吸并發(fā)癥。盡管COPD與中性粒細(xì)胞通過趨化性遷移流入氣道有關(guān)，但在利用中性粒細(xì)胞趨化性診斷COPD方面仍有很大的改進(jìn)空間。例如，Wu等人構(gòu)建了一個(gè)微流控系統(tǒng)來量化COPD患者痰液樣本中的中性粒細(xì)胞趨化性。

4、肝臟疾病建模

由于肝臟疾病的表現(xiàn)和發(fā)展是無聲的，因此在診斷后立即采取行動(dòng)至關(guān)重要。肝臟疾病發(fā)病機(jī)制的體外研究受益于微流控芯片技術(shù)。已經(jīng)引入了許多肝病片系統(tǒng)，特別是用于研究脂肪肝。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是由肝細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積引起的，最終可能導(dǎo)致肝癌。Lasli等人建立了一個(gè)NAFLD芯片模型來研究脂肪變性,該模型由倒金字塔形微孔內(nèi)形成的球體組成。此外，通過在微孔中共培養(yǎng)人肝細(xì)胞癌(HepG2)細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)來形成球體。脂肪變性進(jìn)展可能導(dǎo)致炎癥，即脂肪性肝炎。Wang等人使用在球體內(nèi)培養(yǎng)的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)設(shè)計(jì)了一種NAFLD模型作為芯片肝臟平臺。肝類器官的基本致病特征與NAFLD有關(guān)，在游離脂肪酸誘導(dǎo)后在芯片上進(jìn)行了研究。除了非酒精性肝病，科學(xué)家還通過模擬肝臟的生理學(xué)或解剖學(xué)來檢查酒精性肝病。例如，Lee等人在芯片上建立了 ALD模型，該模型由單培養(yǎng)和共培養(yǎng)的球體組成。暴露于乙醇中的球體表現(xiàn)出不同程度的酒精損傷。隨后，研究了球體的活力、形態(tài)、細(xì)胞色素P450(CYP450)活性和肝功能。

在過去的幾十年里,微流控設(shè)備取得了重大進(jìn)展,用于從診斷到疾病建模的各種應(yīng)用?？傊?，這篇文章討論了如何開發(fā)不同的技術(shù)來制造微流控裝置。微流控設(shè)備將在未來的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中得到更多的應(yīng)用，并將降低診斷成本和加快診斷時(shí)間。目前，許多生物醫(yī)學(xué)研究基于微流控在操縱液體和顆粒、感知變化方面的有效性以及微流控結(jié)構(gòu)的易用性，已經(jīng)積極采用了微流控。開發(fā)具有生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的微流控設(shè)備的主要挑戰(zhàn)之一是從實(shí)驗(yàn)室環(huán)境過渡到現(xiàn)實(shí)生活中的工業(yè)應(yīng)用和商業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。要開發(fā)的微流控芯片必須是便攜式、耐用和用戶友好的。此外，用于診斷目的的基于微流控的平臺必須具有足夠的適應(yīng)性和一致性，以進(jìn)行充分的臨床試驗(yàn)、家庭測試和護(hù)理點(diǎn)測試。

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