在連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器中，采用過(guò)氧化氫（30%）和溴化氫（40%）的組合溴代試劑，進(jìn)行甲苯衍生物的高效溴代反應(yīng)。該過(guò)程在無(wú)溶劑，可見(jiàn)光催化下進(jìn)行。

溴代芳香族化合物廣泛應(yīng)用于功能染料、阻燃劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細(xì)化工領(lǐng)域^1,2。因此，大量的努力致力于開(kāi)發(fā)一種有效的合成方法³。合成溴代芳香族化合物最常用的溴化試劑是單質(zhì)溴。但是，單質(zhì)溴具有毒性、腐蝕性、操作難度大、反應(yīng)活性高等缺點(diǎn)，從而導(dǎo)致高放熱和非選擇性反應(yīng)。此外，使用氯化溶劑和反應(yīng)產(chǎn)生的具有腐蝕性副產(chǎn)物HBr也不利于環(huán)境。因此，一些溴代芳香族化合物的合成方案通過(guò)采用新型的溴代試劑，如N-溴代丁二酰亞胺^4-7和吡啶和四烷基三溴銨^8-10來(lái)進(jìn)行合成，得到了廣泛地關(guān)注。然而，這些溴化試劑也存在諸如原子效率低、溶劑殘留和需要單質(zhì)溴來(lái)進(jìn)行制備它們的缺點(diǎn)。

避免這些缺點(diǎn)的一種可能方法是利用合適的氧化劑來(lái)氧化溴離子形成分子溴^3,11。最近，報(bào)道了以NaBrO₃–NaBr–HCl,¹²NaBr–H₂O₂–H₂SO₄¹³ or HBr–H₂O₂¹⁴作為溴化試劑的芳香側(cè)鏈鹵化反應(yīng)。然而，總是獲得二溴化衍生物副產(chǎn)物。此外，大多數(shù)這些方法都存在，如反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)溫度高、使用金屬催化劑、使用溶劑或繁瑣的工作等缺點(diǎn)。

本文報(bào)道了一種安全、高效的可見(jiàn)光光催化溴化工藝，該工藝以HBr–H₂O₂為溴化試劑，并在連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器中進(jìn)行。由于精確控制停留時(shí)間、加熱和傳質(zhì)，該方法在選擇性和轉(zhuǎn)化率方面與傳統(tǒng)的間歇過(guò)程相比具有顯著的改進(jìn)^16,17。

以甲苯為底物，進(jìn)行了模型研究（Scheme 1）。溴原子的轉(zhuǎn)化率（甲苯的吸收）被用來(lái)評(píng)價(jià)溴化反應(yīng)。

在連續(xù)流動(dòng)實(shí)驗(yàn)中，使用Mikroglas Chemtech GmbH公司生產(chǎn)的玻璃微反應(yīng)器，建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝流程。三個(gè)單通道微量注射泵（LSP01-1A）連接到反應(yīng)器，允許精確控制三種試劑溶液的流速（圖1）。因?yàn)榉磻?yīng)器中只有兩個(gè)通道，所以在進(jìn)入反應(yīng)器之前，使用T-混合器對(duì)H₂O₂和HBr進(jìn)行混合。

從表1可以看出，側(cè)鏈溴化選擇性極好，并且光可以有效地促進(jìn)溴的轉(zhuǎn)化。在白熾燈下，得到最佳轉(zhuǎn)化率為83.1%，其中2a/3a為97.6/2.5（Table 1, entry 3）。因此，我們推測(cè)氧化溴化過(guò)程可能是可見(jiàn)光誘導(dǎo)的自由基反應(yīng)。

在單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的初步結(jié)果基礎(chǔ)上，在連續(xù)微反應(yīng)器中的采用HBr–H₂O₂作為溴化試劑，進(jìn)行L₉（3⁴）正交優(yōu)化溴化反應(yīng)。正交設(shè)計(jì)的概念是尋找優(yōu)化輸入輸出的多個(gè)輸入?yún)?shù)中的每一個(gè)的設(shè)置。它允許減少實(shí)驗(yàn)的次數(shù)，只有比全因子測(cè)試稍微低的精度。在一組實(shí)驗(yàn)中，溴化溫度在室溫下預(yù)置，正交設(shè)計(jì)的水平因子示于表2中。

根據(jù)表3，進(jìn)行九組實(shí)驗(yàn)（entries 1–9），正交設(shè)計(jì)的結(jié)果如表3和表4所示。從Taguchi L₉（3⁴）正交實(shí)驗(yàn)得到的溴原子的轉(zhuǎn)化率為49.7至91.8%（表3）。結(jié)果表明，增加摩爾比、延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和增強(qiáng)光強(qiáng)度可促進(jìn)溴化反應(yīng)的進(jìn)程。在分析的基礎(chǔ)上，最佳工藝條件為A3B1C3（entry 7）或A3B3C3，盡管A3B3C3在實(shí)驗(yàn)中未進(jìn)行。因此，最佳條件為較短的停留時(shí)間（5分鐘），白熾燈（150 W）以及摩爾比（n_1a: n_H2O2: n_HBr= 2.0: 1.5: 1.0），得到以2a為主要產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率高達(dá)93.6%的產(chǎn)物（entry 10）。

結(jié)果表明，該過(guò)程為首個(gè)在連續(xù)流微反應(yīng)器中用HBr–H₂O₂作為溴代試劑的安全和高效的甲苯溴代反應(yīng)。此外，該工藝避免了金屬催化劑和溴化溶劑的使用。

然后將該工藝應(yīng)用于不同的甲苯衍生物（表5），同時(shí)在芳環(huán)上引入吸電子和給電子基團(tuán)。具有給電子基團(tuán)的甲苯衍生物，如1c和1d，溴原子選擇性地進(jìn)行芳環(huán)的取代得到化合物3，轉(zhuǎn)化率幾乎為100%。而1e和1f則進(jìn)行芐位溴代得到化合物2，轉(zhuǎn)化率小于80%。由此，我們可以得出結(jié)論，芳香環(huán)與給電子基團(tuán)可以加速反應(yīng)。此外，隨著芳環(huán)上電子效應(yīng)的增強(qiáng)，為芳香環(huán)溴化反應(yīng)，而不是芐基CH溴化反應(yīng)。

綜上所述，我們報(bào)道了在環(huán)境友好的條件下，在連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器中采用溴化試劑HBr–H₂O₂進(jìn)行的一種安全而有效的溴化反應(yīng)。該方法具有連續(xù)、高效、選擇性好、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、不受金屬催化劑和溶劑影響等優(yōu)點(diǎn)。

文獻(xiàn)地址：Journalof chemical research, 2012, 36(5): 258-260.

（文章來(lái)源: 連續(xù)微流體反應(yīng)技術(shù)-有改動(dòng) 科學(xué)網(wǎng)科學(xué)網(wǎng)轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除）