現(xiàn)場(chǎng)快速檢驗(yàn)（Point-of-Care Test, POCT），也稱即時(shí)檢驗(yàn)，國(guó)際上通稱的POCT，是體外診斷行業(yè)增長(zhǎng)最快的領(lǐng)域。被廣泛使用的血糖儀即為最成功的POCT產(chǎn)品，占有整個(gè)POCT市場(chǎng)60%以上的份額。目前市場(chǎng)上最有代表性的兩種便攜式POCT技術(shù)是膠體金（或熒光）免疫層析技術(shù)和熒光免疫毛細(xì)技術(shù)。前一種以多家中國(guó)公司的產(chǎn)品為代表，后一種以美國(guó)Alere公司的Triage產(chǎn)品系列為代表。免疫層析技術(shù)起始于上世紀(jì)80年代初，而Triage產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)始于上世紀(jì)90年代，都已有了二三十年的歷史。近兩年來(lái)，中國(guó)、美國(guó)等世界上主要國(guó)家都在大力推行精準(zhǔn)醫(yī)療、并已把精準(zhǔn)醫(yī)療定位為長(zhǎng)期戰(zhàn)略發(fā)展方向。精準(zhǔn)醫(yī)療首先需要精準(zhǔn)診斷，這就對(duì)醫(yī)療檢測(cè)儀器的性能提出了全新的要求。在此大背景下，兩項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)在醫(yī)療檢測(cè)行業(yè)迅速發(fā)展，一個(gè)是生物芯片技術(shù)，另一個(gè)是微流控技術(shù)。理邦m16磁敏免疫分析系統(tǒng)（生產(chǎn)單位：深圳市理邦精密儀器股份有限公司，簡(jiǎn)稱理邦）是其中一個(gè)具有代表性的產(chǎn)品。它把微陣列生物芯片集成進(jìn)了微流體器件里面。其生物芯片是一個(gè)多層納米膜結(jié)構(gòu)的微陣列、是通過(guò)大規(guī)模集成電路工藝制造的。相對(duì)于傳統(tǒng)意義上以玻璃片為基底、以熒光材料為標(biāo)記物的基因芯片，m16上的生物芯片是在單晶硅片上實(shí)現(xiàn)的、通過(guò)量子力學(xué)現(xiàn)象傳感的技術(shù)。其微流控技術(shù)依賴于機(jī)械機(jī)構(gòu)對(duì)被測(cè)樣本和測(cè)試試劑實(shí)現(xiàn)精確控制。

1.免疫層析技術(shù)

技術(shù)原理

圖1所示的是膠體金免疫層析測(cè)試卡的結(jié)構(gòu)，由樣品墊、膠體金結(jié)合墊、硝酸纖維素膜、吸水墊構(gòu)成。其中，膠體金顆粒上修飾有檢測(cè)抗體，硝酸纖維素膜上有檢測(cè)線和控制線。檢測(cè)時(shí)，被測(cè)樣本在毛細(xì)作用下通過(guò)膠體金標(biāo)記的抗體，形成抗原抗體膠體金復(fù)合物，復(fù)合物繼續(xù)爬行，通過(guò)包被有捕捉抗體的檢測(cè)線，形成雙抗體夾心膠體金復(fù)合物，在檢測(cè)線處呈現(xiàn)色帶。過(guò)量的膠體金抗體流過(guò)檢測(cè)線，在之后的控制線上形成膠體金免疫復(fù)合物，呈現(xiàn)色帶。需要注意的是，控制線上色帶的形成與被檢測(cè)物質(zhì)的存在與否無(wú)關(guān)，即使樣本里沒(méi)有被檢測(cè)的物質(zhì)，控制線也會(huì)顯現(xiàn)。這種“捕捉抗體-抗原-檢測(cè)抗體-膠體金納米顆粒標(biāo)記物”復(fù)合結(jié)構(gòu)被稱為雙抗體夾心結(jié)構(gòu)，膠體金為指示標(biāo)記。最典型的產(chǎn)品是“早早孕”試紙條，采用雙抗體夾心一步法技術(shù)，以膠體金為指示標(biāo)記檢測(cè)尿液中的人絨毛膜促性腺激素（Human Choionic Gonadotophin，HCG）濃度，以判斷受檢者是否受孕。

圖1 免疫層析技術(shù)原理

質(zhì)量控制

圖2所示是免疫層析產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程。首先在大張層析膜上噴畫控制線和檢測(cè)線，然后把此大張層析膜粘貼在支撐底襯上。這個(gè)過(guò)程必須要確保底襯和膜的接觸緊密、均勻一直，否則將會(huì)導(dǎo)致不同測(cè)試條（卡）之間的液體流動(dòng)速度和方式有很大的不同。下一步是粘貼膠體金墊、樣品墊和吸水墊。吸水墊和膠體金墊各自和硝酸纖維膜有部分交疊，樣品墊覆蓋了膠體金墊的一部分。這里面最需要注意的是各層之間的交疊、接觸需要密切、均勻，不能在任何膜層表面引入物理變形、污染物、或者化學(xué)雜質(zhì)。很多和液體流動(dòng)均勻性有關(guān)的問(wèn)題都和以上這幾個(gè)過(guò)程有關(guān)。最后一步是在溫度和濕度都受控的房間里，把上面制作的大張材料切割成一條條的試紙條，組裝入塑料殼。

圖2 免疫層析產(chǎn)品的制造過(guò)程

從上面的制造過(guò)程可以看出，同一大張材料上切割出來(lái)的測(cè)試卡的一致性會(huì)比較好，因?yàn)槭窃谕粋€(gè)時(shí)間、同一個(gè)環(huán)境條件、用同一片材料、同一次制作過(guò)程完成的。比較難以控制的是不同批次間的差別。所以質(zhì)量控制也應(yīng)該主要關(guān)注批間差。

建議質(zhì)量控制流程如下：

保留最少18個(gè)質(zhì)量有保證的測(cè)試卡。

準(zhǔn)備最少兩個(gè)濃度的樣本，一個(gè)是在cut-off值附近，另一個(gè)是中值。

如果有檢測(cè)全血、血清、血漿等不同樣本的需求，則需要按照2來(lái)準(zhǔn)備不同的樣本。

每個(gè)濃度點(diǎn)測(cè)試3個(gè)卡，計(jì)算平均值。

如果平均值相差超過(guò)10%，則新批次測(cè)試卡不合格。

如果使用溫度和室溫（25℃）相差較大，則需要和室溫結(jié)果比對(duì)。

以上第二項(xiàng)考慮的是，如果測(cè)試卡存在問(wèn)題，那問(wèn)題在cut-off值附近會(huì)被放大。第三項(xiàng)的考慮是不同的樣本黏稠度不同，對(duì)膠體金墊上顆粒的稀釋能力會(huì)不同，在硝酸纖維膜里的流動(dòng)速度會(huì)有差別。而從前面的討論我們知道，樣本在膜中的流動(dòng)速度是對(duì)測(cè)試結(jié)果影響最大的因素之一。第四點(diǎn)、第五點(diǎn)考慮的原因是，免疫檢測(cè)不可能100%完全重復(fù)，需要平均并給與一定的誤差量。

值得一提的是，膠體金免疫層析、熒光免疫層析、上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫層析這三種產(chǎn)品都是建立在“層析”這個(gè)技術(shù)平臺(tái)上，所以以上的討論對(duì)三種技術(shù)均適用。但是，熒光的使用使檢測(cè)靈敏度得到了一定程度的提升。熒光免疫層析的一個(gè)很大的問(wèn)題是散射的入射光對(duì)檢測(cè)信號(hào)的干擾，而使用上轉(zhuǎn)發(fā)光可以有效地消除這個(gè)問(wèn)題。

2.微流體技術(shù)

從上面的討論我們可以知道，層析檢測(cè)技術(shù)是一項(xiàng)看起來(lái)很簡(jiǎn)單、但是實(shí)際上很復(fù)雜的技術(shù)。里面最少有4種薄膜、兩種抗體、抗體修飾的膠體金顆粒、緩沖液、封閉液等。制造過(guò)程最難把控的因素來(lái)源于：①把各種生化試劑載入相應(yīng)的材料中并進(jìn)行干燥；②把各種材料完美、重復(fù)的組裝在一起。任何存在于各層材料之間的界面缺陷和界面不重復(fù)性都會(huì)直接導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性變差甚至失敗。解決這些問(wèn)題的一種辦法就是擯棄層析這個(gè)平臺(tái)。美國(guó)Alere公司旗下的Triage產(chǎn)品系列就是采取了這樣一種方略。

圖3 Biosite微流體測(cè)試卡結(jié)構(gòu)

圖3所示是美國(guó)Alere公司旗下的Triage產(chǎn)品系列的測(cè)試卡結(jié)構(gòu)，其中沒(méi)有任何的薄膜材料。它有上下兩層材料組成，兩層材料之間的距離是可以產(chǎn)生毛細(xì)現(xiàn)象的距離。上層為高度透明材料，目的是可以使在兩層材料之間產(chǎn)生的熒光信號(hào)不受干擾地傳播到透明材料另一側(cè)的熒光檢測(cè)器件上。底層表面的地貌隨需求變化而不同，而最突出的特征就是“搓衣板”地貌。這樣一個(gè)“搓衣板”地貌可以有效的增加表面積、增加抗體固定量及固定強(qiáng)度。在測(cè)試區(qū)域的表面上修飾的主要是捕捉抗體和封閉試劑，在樣本準(zhǔn)備區(qū)域的不同部位上修飾有熒光標(biāo)記物、檢測(cè)抗體、緩沖試劑、封閉試劑等。樣本進(jìn)入測(cè)試卡以后，其中液體溶解各種生化試劑，毛細(xì)作用推動(dòng)試劑向檢測(cè)區(qū)流動(dòng)。

毛細(xì)現(xiàn)象是一種自然界發(fā)生的被動(dòng)現(xiàn)象，會(huì)隨著環(huán)境條件及液體特性而發(fā)生變化。要想解決這個(gè)問(wèn)題，就必須對(duì)微流體進(jìn)行控制。理邦的m16磁敏免疫檢測(cè)平臺(tái)采用的就是這個(gè)理念。圖3所示是理邦m16產(chǎn)品系列微流控測(cè)試卡流體線路圖。在這里稱之為微流“控”而非微流“體”是因?yàn)樗鼘?duì)微流體的流動(dòng)實(shí)現(xiàn)了控制的功能。在這個(gè)微流控結(jié)構(gòu)里共有三個(gè)線性微流體泵，分別對(duì)三種試劑進(jìn)行控制。根據(jù)理邦提供的數(shù)據(jù)，驅(qū)動(dòng)裝置是由步進(jìn)電機(jī)構(gòu)成，每1 mm的驅(qū)動(dòng)距離可以分為25000步，也就是說(shuō)，每一步的驅(qū)動(dòng)位移是40 nm。微流體泵體的直徑大約是3 mm。換算成體積，步進(jìn)電機(jī)每走一步所移動(dòng)的試劑體積是0.0028μL，實(shí)現(xiàn)了精確控制。因?yàn)槭俏⒘黧w泵控制的流動(dòng)，也因此避免了因樣本組分或黏稠度不同而導(dǎo)致流速不同、測(cè)試結(jié)果不同的問(wèn)題。另外，因?yàn)樗俣仁强梢哉{(diào)節(jié)的，所以可以針對(duì)不同的檢測(cè)項(xiàng)目（心肌標(biāo)志物、炎癥、傳染病）進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到最佳檢測(cè)結(jié)果。

圖3 理邦m16微流控測(cè)試卡結(jié)構(gòu)

在前面所描述的層析和毛細(xì)微流體平臺(tái)中，樣本中的液體作為溶劑把各種生化材料溶解在一起流到反應(yīng)區(qū)域。在檢測(cè)區(qū)和背景區(qū)域結(jié)合上的非特異信號(hào)物是靠最后殘留的多余樣本進(jìn)行清洗，沒(méi)有專用清洗液體。在這兩個(gè)方面，m16平臺(tái)采取了完全不同的方案。為了避免各種試劑之間的相互干擾或交叉反應(yīng)，m16微流控測(cè)試卡采用了3個(gè)微流體泵，對(duì)不同的試劑依次分別注入反應(yīng)。在注入不同的試劑之前，微流體泵驅(qū)動(dòng)的清洗液對(duì)反應(yīng)空間進(jìn)行徹底清洗，有效的消除非特異吸附。m16的另一個(gè)獨(dú)特之處是微流體泵不僅可以控制試劑和樣本的流動(dòng)速度，而且可以控制其流動(dòng)方向。反應(yīng)試劑可以前后來(lái)回震蕩，增加反應(yīng)結(jié)合律也即檢測(cè)靈敏度，清洗試劑可以通過(guò)來(lái)回震蕩來(lái)達(dá)到徹底清洗的目的。

3.生物芯片

生物芯片這個(gè)用語(yǔ)最早出現(xiàn)在基因檢測(cè)領(lǐng)域，由美國(guó)Affymetrix公司首先使用。圖4是該公司在2003年為羅氏生產(chǎn)的檢測(cè)CYP450基因的生物芯片，用于個(gè)性化用藥。它是以單晶硅為襯底，通過(guò)多層掩膜版的制造過(guò)程，在幾十萬(wàn)個(gè)20 ?m2的檢測(cè)區(qū)上合成出不同的基因片段。因?yàn)槭褂昧藛尉Ч韫杵?，采用了半?dǎo)體行業(yè)常用的掩膜版光刻技術(shù)，最后產(chǎn)品外觀和半導(dǎo)體芯片非常類似，故被稱為生物“芯片”。類似技術(shù)已經(jīng)在基因檢測(cè)領(lǐng)域大規(guī)模使用，但是在免疫檢測(cè)領(lǐng)域還沒(méi)有產(chǎn)品出現(xiàn)。

圖4 美國(guó)Affymetrix公司的CYP450基因生物芯片

理邦的m16磁敏免疫分析儀采用了通過(guò)多層納米膜淀積、多層掩膜板光刻等大規(guī)模集成電路工藝制造的生物芯片技術(shù)。圖5是其示意圖，其中每一個(gè)彩色正方形下面是一個(gè)由多條亞微米寬的巨磁阻器件構(gòu)成的檢測(cè)區(qū)，每個(gè)檢測(cè)區(qū)上修飾有不同的捕捉分子，用來(lái)檢測(cè)不同的標(biāo)志物。此示意圖中共有12個(gè)檢測(cè)區(qū)，可以檢測(cè)12種不同的生物分子。和Affymetrix芯片最大的不同是，m16生物芯片不僅僅是捕獲被測(cè)物質(zhì)的載體，它還探測(cè)被測(cè)物質(zhì)生成的信號(hào)。信號(hào)通過(guò)導(dǎo)線傳輸?shù)絻x器上，然后轉(zhuǎn)換成用戶可以使用的信息。Affymetrix的芯片只是捕獲被測(cè)基因的載體，其上產(chǎn)生的熒光信號(hào)要通過(guò)一個(gè)熒光掃描設(shè)備來(lái)讀取。

圖5 理邦的m16磁敏生物生物芯片示意圖

m16生物芯片的工作原理如圖6所示。首先通過(guò)大規(guī)模集成電路工藝在硅片上生產(chǎn)巨磁阻（GMR） 微陣列芯片。GMR芯片有極高的靈敏度、可以檢測(cè)到單個(gè)納米磁顆粒[6]。硅片切割成單個(gè)芯片以后，首先在上面修飾上捕捉抗體。當(dāng)樣本被加到芯片上以后，其中的被測(cè)分子和捕捉分子發(fā)生反應(yīng)、結(jié)合。然后加入修飾有檢測(cè)抗體的納米磁顆粒，檢測(cè)抗體和被測(cè)分子結(jié)合，形成圖6所示的復(fù)合結(jié)構(gòu)。納米磁顆粒作為標(biāo)記物被GMR器件檢測(cè)。在樣本中被測(cè)分子含量很低、也即需要高靈敏度的情況下，一個(gè)磁顆粒下面只會(huì)有一個(gè)被測(cè)分子。因?yàn)镚MR器件可以檢測(cè)到單個(gè)納米磁顆粒，所以這樣一個(gè)結(jié)構(gòu)就具有了檢測(cè)單個(gè)生物分子的超高靈敏度。

圖6 理邦m16磁敏生物芯片檢測(cè)原理

m16磁敏生物芯片是微陣列芯片，其上有多個(gè)檢測(cè)區(qū)域，可以同時(shí)檢測(cè)多種物質(zhì)。比如，肝功4項(xiàng)、心肌標(biāo)志物五項(xiàng)、呼吸道感染9項(xiàng)、腫瘤12項(xiàng)等，可以用單個(gè)微量樣本在同一個(gè)微流體測(cè)試卡上得到結(jié)果。更重要的是，部分檢測(cè)區(qū)可以被用來(lái)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、校準(zhǔn)，提高檢測(cè)結(jié)果的可靠性和一致性。在公式2的討論中我們提到，抗體抗原的最佳反應(yīng)溫度是37℃，偏離此溫度會(huì)使反應(yīng)速度降低、檢測(cè)結(jié)果變?nèi)?。在理邦m36的芯片上，有兩個(gè)溫度偏差校準(zhǔn)區(qū)和一個(gè)反應(yīng)過(guò)程校準(zhǔn)區(qū)，可以實(shí)時(shí)校準(zhǔn)此項(xiàng)因素。這項(xiàng)技術(shù)的另一個(gè)直接結(jié)果是，測(cè)試卡從低溫儲(chǔ)藏室取出后可以馬上進(jìn)行測(cè)試、不需要恢復(fù)到室溫，這對(duì)急性心梗等需要快速結(jié)果的應(yīng)用非常有利。試劑批次校準(zhǔn)區(qū)可以校準(zhǔn)運(yùn)輸、儲(chǔ)存、試劑批間差等因素。另外根據(jù)需要，還可以在芯片上設(shè)計(jì)假陽(yáng)性、假陰性校準(zhǔn)，使檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性有巨大改進(jìn)。

圖7 理邦m36磁敏生物芯片應(yīng)用方案一例

4.免疫層析技術(shù)面臨問(wèn)題及解決方向

隨著醫(yī)療領(lǐng)域各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，尤其是隨著精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)性化醫(yī)療的迅速發(fā)展，檢測(cè)技術(shù)也在兩個(gè)方面面臨著挑戰(zhàn)：第一是重復(fù)性，第二是靈敏度。對(duì)免疫層析技術(shù)來(lái)講，測(cè)試條之間的重復(fù)性問(wèn)題是最大的挑戰(zhàn)，而重復(fù)性差的原因很大一部分是因?yàn)樾枰讯喾N纖薄、脆弱的材料粘貼在一起、同時(shí)保證其中液體流動(dòng)的一致性。為解決這個(gè)問(wèn)題，一些公司在開(kāi)發(fā)新的材料和結(jié)構(gòu)。Whatman公司的Fusion 5 單一薄膜代替了樣品墊、膠體金墊、硝酸纖維素膜和吸水墊[7]。Fusion 5 是一種大孔隙材料，液體在其中的流動(dòng)速度很快，但是和蛋白質(zhì)沒(méi)有親和性。同時(shí)，常規(guī)層析免疫產(chǎn)品使用的多次浸潤(rùn)、干燥過(guò)程也不再適用，所以，需要一個(gè)完全不同的制造過(guò)程。目前市場(chǎng)上使用Fusion 5的產(chǎn)品并不多見(jiàn)。

解決以上所述重復(fù)性差的另一個(gè)思路是徹底擯棄層析膜以及其他薄膜，采用微流體結(jié)構(gòu)。但是，微流體器件的研發(fā)需要機(jī)械、流體力學(xué)、化學(xué)、生物、精加工等尖端技術(shù)領(lǐng)域的密切合作，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)，投入大。所以，除了美國(guó)Alere 公司的Biosite 產(chǎn)品系列，還沒(méi)有其他有影響力的產(chǎn)品出現(xiàn)在市場(chǎng)上。另外，從化學(xué)反應(yīng)的角度出發(fā)，化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果受反應(yīng)試劑量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等因素影響，免疫反應(yīng)也不例外。所以，對(duì)微流體的精確控制是進(jìn)一步改進(jìn)重復(fù)性的關(guān)鍵。理邦m16產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了對(duì)流體的控制?！拔ⅰ绷黧w的“微”字意味著產(chǎn)品的原材料以及生產(chǎn)過(guò)程需要嚴(yán)密控制。理邦通過(guò)精密注塑來(lái)生產(chǎn)合乎要求的零部件。組裝線采用自動(dòng)化機(jī)械手進(jìn)行組裝，可以實(shí)現(xiàn)不大于幾十微米的組裝公差。

美國(guó)海軍實(shí)驗(yàn)室的Baselt博士于1997年提出利用磁阻 （magnetoresistance, MR） 器件和磁標(biāo)記物進(jìn)行生物分子檢測(cè)的概念[8]。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了更加靈敏的巨磁阻（giant magnetoresistance，GMR） 現(xiàn)象, 法國(guó)科學(xué)家Albert Fert和德國(guó)科學(xué)家Peter Grünberg獲得了2007年的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。目前用于磁敏生物傳感器的主要為GMR器件。認(rèn)識(shí)到GMR微陣列芯片在靈敏度上的巨大潛力，除了美國(guó)海軍實(shí)驗(yàn)室外，美國(guó)NVE公司，美國(guó)斯坦福大學(xué)、德國(guó)比勒非爾德大學(xué)、葡萄牙里斯本大學(xué)等29個(gè)公司、大學(xué)、研究院都在進(jìn)行磁敏免疫檢測(cè)技術(shù)和產(chǎn)品的研究[9-12]。在國(guó)內(nèi)，進(jìn)行此研究的有中國(guó)科學(xué)院電工研究所、清華大學(xué)、上海交大、電子科技大學(xué)等，但是這些單位到目前為止還沒(méi)有能夠使GMR技術(shù)產(chǎn)品化，這里面最主要的挑戰(zhàn)是GMR器件和微流體器件的集成[13]。理邦m16磁敏免疫分析儀是近20年來(lái)首個(gè)出現(xiàn)在體外診斷領(lǐng)域的全新技術(shù)平臺(tái)，在靈敏度、重復(fù)性、多項(xiàng)目檢測(cè)能力等方面有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

在將來(lái)的POCT市場(chǎng)上，免疫層析技術(shù)仍將會(huì)發(fā)揮很大的作用，然而不論是從基本的原理上亦或是從制造過(guò)程來(lái)看，免疫層析技術(shù)的內(nèi)在缺陷也不可忽視，難以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)檢測(cè)精度的需求。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，一個(gè)研發(fā)方向是把幾種薄膜材料進(jìn)行無(wú)縫集成、免去多個(gè)不同而且難以控制的組裝過(guò)程；另一個(gè)方向是對(duì)制造過(guò)程更精密的控制，把批次生產(chǎn)模式改成高度自動(dòng)的流水線型生產(chǎn)模式。微流控技術(shù)可以精確控制生化反應(yīng)過(guò)程（包括溫度、時(shí)間、速度、劑量），以達(dá)到精準(zhǔn)檢測(cè)的目的。微陣列生物芯片技術(shù)可以使多項(xiàng)目聯(lián)檢成本顯著降低，同時(shí)陣列內(nèi)的各種實(shí)時(shí)校準(zhǔn)單元可以使測(cè)試準(zhǔn)確性和重復(fù)性大大提高。 

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[11] S. J. Osterfeld et al, Multiplex protein assays based on real-time magnetic nanotag sensing, PNAS, vol. 105, pp 20637-20640 (2008).

[12] F. A. Cardoso et al, Detection of 130 nm magnetic particles by a portable electronic platform using spin valve and magnetic tunnel junction sensors, Journal of Applied Physics, vol. 103, pp.07A310-1-07A310-3 (2008).

[13] L. Chen et al, A prototype of giant magnetoimpedance-based biosensing system for targeted detection of gastric cancer cells, Biosensor and Bioelectronics, vol. 26, pp.3246-3253 (2011).

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